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本文原载于《中华神经科杂志》2017年第10期 椎基底动脉延长扩张症(vertebrobasilar dolichoectasia，VBD)是一种以椎动脉和基底动脉异常扩张、弯曲和延长为特征的动脉病变[1,2]，其发病率大约为0.05%～18%[3]。目前VBD的诊断多采用影像学标准[4]。VBD可造成多种神经功能缺损，包括脑神经受压、脑干受压、脑积水、缺血性卒中、蛛网膜下腔出血和中枢性睡眠呼吸暂停综合征等[2,5,6]。尽管相关学者针对VBD的神经放射学和病理学特征进行了大量研究[6,7]，但其病因及发病机制至今仍不明确。现就VBD的可能病因及其发病机制作以综述。 一、先天性因素 传统观点认为，VBD是由先天性因素所导致。临床上绝大多数的VBD患者仅存在椎基底动脉延长、扩张、弯曲的表现，而极少同时合并其他先天性疾病。目前以先天性因素作为VBD病因的具体分类尚未见相关文献报道，为清楚阐明VBD的发病机制，我们现将合并有明确先天性疾病的情况归类为遗传性疾病合并VBD，而将单纯出现椎基底动脉延长扩张或合并的先天性疾病不明确的情况归类为先天发育异常性VBD进行阐述。 (一)先天发育异常性VBD 先天发育异常性VBD是指由于椎基底动脉先天发育异常直接所致的椎动脉和(或)基底动脉延长、扩张、弯曲。临床上多数VBD患者归属于该病因。在胚胎的发育过程中，随着脑部供血动脉的形成，可发生开窗畸形、血管重复、发育不良及发育不全等解剖学变异，而这些变异可能引起动脉瘤、动脉延长扩张症以及动脉粥样硬化等动脉病变的发生[8]。发育不良、发育不全分别以后交通动脉、前交通动脉最具代表性，而开窗畸形及血管重复则最常见于基底动脉。开窗畸形及血管重复引起血管重建的病理生理机制可能为开窗动脉或血管重复的近端及远端处血管平滑肌细胞、胶原蛋白减少，使得血管壁薄弱，形成动脉瘤、动脉延长扩张症所致[8]。 (二)遗传性疾病合并VBD 遗传性疾病合并VBD并不常见，其中包括代谢溶酶体储存障碍疾病、非溶酶体储存障碍疾病以及基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)基因异常表达。 1．代谢溶酶体储存障碍疾病： 遗传性代谢溶酶体储存障碍疾病包括Fabry病和Pompe病。Fabry病是一种X染色体遗传病，因GLA基因突变导致α－半乳糖苷酶部分或全部缺失引起溶酶体储存障碍，导致鞘糖脂沉积于血管内皮细胞和平滑肌细胞胞质内，沉积于小血管引起平滑肌细胞增殖而导致管腔狭窄，沉积于大中动脉引起血管重构以及动脉内、中膜变薄导致弯曲和扩张[9]。Manara等[10]进行的一项病例对照研究发现，Fabry病患者基底动脉直径和长度较正常人明显增加。Fabry病患者的基底动脉发生了血管重构，出现延长、扩张、弯曲等改变。由此推测Fabry病是导致VBD的病因之一。糖原沉积症2型(Pompe病)是另一种由编码酸性α－糖苷酶的GAA基因突变导致的溶酶体储存障碍疾病。GAA基因突变导致平滑肌细胞内酸性α－糖苷酶活性降低，糖原累积，平滑肌细胞大量空泡化形成[11]，空泡化的血管平滑肌使得血管壁弹性减弱。Montagnese等[12]对21例Pompe病患者进行头颅CT血管造影检查发现，47%的患者伴有VBD，其余患者伴有动脉瘤、开窗畸形等。因此可以推测Pompe病也是导致VBD的病因之一。 总之，代谢溶酶体储存障碍疾病主要是由于编码某种酶的基因缺陷导致酶的缺失，使得鞘糖脂、糖原等物质沉积于血管中层平滑肌细胞胞质内，引起平滑肌细胞损伤，血管弹性减弱或丧失，最终发生延长、扩张、弯曲等形态学的适应性改变。 2．非溶酶体储存障碍疾病： 常染色体隐性遗传性多囊肾、神经纤维瘤Ⅰ型、马方综合征、Ehlers－Danlos综合征、弹性纤维性假黄瘤、PHACE(S)综合征或动脉弯曲综合征等均为非溶酶体储存障碍性遗传性疾病。偶有文献报道上述疾病合并颅内动脉延长扩张症(intracranial arterial dolichoectasia，IADE)[13,14]，尤其是合并VBD的病例。IADE的定义为颅内动脉至少1条动脉的长度和直径增加超过正常值范围[2,15]，受累颅内动脉扩张、延长，伴或不伴弯曲。其常累及后循环，较少累及前循环，80%累及基底动脉[1,15]。非溶酶体储存障碍性遗传性疾病引起VBD的发病机制仍未有明确的文献报道，推测可能与其引起血管中层细胞外基质弹性纤维损伤导致血管壁弹性、可塑性降低有关。 3．基质金属蛋白酶3(MMP－3)表达异常： MMP－3(又称为基质溶素－1)由血管内皮细胞、炎性细胞，尤其是巨噬细胞产生，可激活MMP－2、MMP－9等其他MMPs。MMP－3为不扩散性蛋白酶，与细胞外基质的硫酸糖胺聚糖具有高亲和力[16]，其编码基因位于11号染色体长臂，5A/6A多态性基因位于其启动子区间。5A等位基因与MMP－3启动子区间活性增加和动脉壁MMP－3的高浓度聚集有关。MMP－3能够降解动脉管壁中层的细胞外基质蛋白，如弹性蛋白、胶原蛋白、蛋白多糖等[17]。Pico等[18]研究发现，IADE与血清MMP－3低水平和MMP－3启动子区间5A/6A多态性等位基因的表达有关，其中以5A/5A基因型最为显著；而且基底动脉直径与血清MMP－3水平呈负相关。由此表明，MMP－3表达异常与VBD有关。MMP－3聚集于局部动脉管壁，与硫酸糖胺聚糖高亲和力结合，降解血管壁中层细胞外基质蛋白，使得血管壁受到破坏，弹性丧失，最终发生弯曲。目前国内外关于MMPs的异常表达与VBD之间关系的文献报道并不多，要明确阐明两者之间的关系仍需要大量的临床及实验室研究证据支持。 Pico等[19]认为VBD是IADE最常见的类型，是由不同机制导致的动脉壁反应或内膜损伤的一个常见的终末通路(图1)。 图1颅内动脉延长扩张症病因及其机制 二、椎动脉优势(vertebral artery dominance，VAD)或发育不良 VAD是基底动脉弯曲常见、主要的病因。有研究表明，VAD是基底动脉弯曲的独立预测因素[20]。VAD的定义为：直径较大的一侧为椎动脉优势侧(双侧椎动脉直径差≥0.3 mm)或CT显示双侧椎动脉直径接近时，与基底动脉衔接接近直线的一侧为椎动脉优势侧[20]。血管造影和尸体解剖资料显示，两侧椎动脉直径相同的仅占6%～26%，左侧椎动脉常较右侧粗[21]。然而，单侧椎动脉均匀一致纤细且其直径<2.2 mm，称为椎动脉发育不良(vertebral artery hypoplasia，VAH)[21]，通常可以归属于VAD。此外，也有双侧椎动脉差异(difference of vertebral artery，DVA)这一概念的出现。DVA的定义为：双侧椎动脉直径差值≥0.5 mm，同时直径较大的椎动脉与基底动脉衔接角度更大[1,22]。Wu等[22]通过对DVA组和非DVA组患者进行比较，发现DVA组患者的基底动脉侧向移位更明显，这表明DVA能够促进椎基底动脉系统血管的扩张和移位。 (一)椎动脉血流不对称引起血管适应性重构 椎动脉不对称是很常见的临床现象，它可以导致双侧血管血流量和流速不同[18]。VAD不对称的血流使得基底动脉血管壁不同部位承受的壁面剪切力(wall shear stress, WSS)不一致，与VAD同侧的管壁WSS低，对侧的管壁WSS高，内皮细胞感知这些变化后，将信号传递于平滑肌细胞，引起平滑肌细胞舒张，基底动脉逐渐扩张，管径增加，发生血管适应性重构而出现弯曲。椎动脉汇合角度也是影响基底动脉血流动力学特征的一个重要因素[23,24]，包括汇合血流的方向，基底动脉血流方向与VAD侧的血流方向一致，这种长期单一流向的血流对血管壁的冲击使基底动脉逐渐向非VAD侧弯曲。姚鹏飞等[25]通过结扎大白兔双侧颈总动脉以代偿性增加椎基底动脉血流，检测基底动脉血流速度、测量基底动脉直径及迂曲程度，并对基底动脉的病理改变进行分析，发现颈总动脉结扎后基底动脉血流明显增快，基底动脉直径增大并且迂曲成角，病理改变表现为内弹力层拉伸变平，平滑肌层代偿性增生变厚。由此可见，VAD的不对称血流使得基底动脉所承受的血流负荷和WSS增加，引起血管适应性重构，基底动脉发生延长、扩张、弯曲等形态学改变。 (二)血流动力学改变诱导动脉粥样硬化 目前，多数观点认为血管弯曲是动脉硬化的结果。血流动力学改变可以诱导动脉粥样硬化形成。Wang等[26]的研究表明血流动力学改变引起动脉粥样硬化的发病机制可能与整合素－YAP(yes－associated protein)/TAZ(transcriptional coactivator with PDZ－binding motif)－JNK(c－Jun N－terminal kinase)调节通路有关。血管内皮细胞承受的单向剪切力(unidirectional shear stress, USS)通过调节整合素－Gα13(G－protein subunit Gα 13)－RhoA(ras homolog gene family, member A)－YAP通路促进YAP磷酸化，抑制YAP/TAZ活性，从而减少JNK磷酸化，JNK靶基因表达产物白细胞介素6、白细胞介素8减少及激活蛋白1受体基因表达降低，单核细胞的黏附和趋化、浸润减少。而动脉湍流则诱导内皮细胞YAP/TAZ活化，增强JNK活性，促进炎性反应和动脉粥样硬化形成。VAD的不对称血流使得基底动脉内湍流形成，通过调节整合素－YAP/TAZ－JNK通路，促使基底动脉动脉粥样硬化形成。动脉硬化造成动脉管壁增厚、弹性丧失，血管内血液的压力及搏动同时作用于丧失弹性的血管壁，最终导致血管扩张、增长、弯曲[27]。 先天性因素常与内弹力层和(或)平滑肌层缺失的疾病有关，而后天获得性因素多与长期动脉舒缩功能异常有关[28]。VAD或VAH本身归类于先天性疾病，但其作为VBD的病因主要与其长期不对称血流引起基底动脉舒缩功能异常导致的血管重构有关，故现将其区别于先天性因素进行论述。先天性因素多与血管中膜细胞外基质和(或)平滑肌细胞损伤有关，导致血管壁弹性、可塑性降低，出现血管的延长、扩张或弯曲。而VAD或VAH则因其不对称血流引起基底动脉血流动力学异常，通过血管适应性重构机制或诱导动脉粥样硬化形成促使基底动脉发生弯曲。两者所致的VBD发病机制不同，但病理过程中均可引起血管内皮细胞分泌MMPs，因此两者可能存在最终的共同通路。目前尚无相关研究证实这一假设。另外，VBD的病因除了先天性因素和VAD外，还有其他可能的病因。 三、高血压诱导的动脉粥样硬化 VBD常见于患有高血压病的老年患者，因此长期临床总结形成了一个假设：高血压诱导的动脉粥样硬化是VBD发生的一个重要因素[29]。高血压病是动脉粥样硬化的危险因素之一。在一些病例报道中，高血压诱导的动脉粥硬化组织病理学表现为延长扩张的动脉广泛内弹力层板缺失和断裂，这些组织改变均继发于平滑肌萎缩和网状纤维缺失[2,30]。因此，动脉粥样硬化形成后，动脉管壁弹性减弱或丧失，在长期血流冲击作用下逐渐发生扩张、延长和(或)弯曲。 但是，并非所有的VBD患者都有动脉粥样硬化，尤其是儿童和青年患者。另一方面，动脉粥样硬化和高血压病是常见疾病，而VBD发生率相对较低，因此动脉粥样硬化可能不是VBD发生的主要因素。Pico等[15]发现动脉延长扩张症的发生和动脉粥样硬化之间没有关系。甚至有研究表明，动脉粥样硬化是VBD发生血管形态学和血流动力学改变而导致的结果[2,31]。动脉粥样硬化容易发生在动脉的弯曲、分岔或狭窄等区域。因此，VBD发生后的血管弯曲必然会加重动脉粥样硬化的形成。 四、慢性脑部低灌注 动脉粥样硬化可能会引起大脑供血动脉的严重狭窄，导致慢性脑部低灌注。既往有研究发现，发生慢性低灌注的脑内基质金属蛋白酶2活性增加，这间接提示血管发生了重构[32,33]。Kim等[34]通过结扎小鼠双侧颈内动脉建立脑部低灌注动物模型发现，双侧颈内动脉结扎后，双侧的大脑后交通动脉、大脑后动脉和基底动脉直径增大，基底动脉血管弯曲度(基底动脉曲线长度/理论长度)增大，脑部软组织内血管密度增加。由此可见，慢性脑部低灌注诱导脑部血管发生重构，颅内动脉发生延长、扩张和(或)弯曲。临床上常见多种原因可引起的颅内血流低灌注，例如颈动脉中重度狭窄、低血压症、外科手术后严重脱水等。若这些因素长期未得到重视及纠正，可以使得脑部长期处于低灌注状态，导致血管发生重构，引起颅内动脉发生延长、扩张和(或)弯曲，其中以VBD常见。 五、感染 VBD的发生可能与感染有关，但目前国内外均仅有相关的病例报告。 (一)梅毒感染 Lodder等[35]报道了1例梅毒感染引起VBD的病例，患者的头颅CT发现多发大脑动脉瘤，包括基底动脉异常扩张，梅毒血清学检测阳性，腹主动脉瘤病理结果提示梅毒性动脉炎。全身性梅毒性动脉炎是目前基底动脉异常扩张的罕见病因。但是梅毒作为基底动脉延长扩张的病因很难找到更多文献证据支持。由于抗生素的广泛使用，基底动脉梅毒性动脉炎比较罕见，然而考虑到梅毒感染率逐渐增高，梅毒性动脉炎的发生率也相应增高，因此，建议VBD合并颅内动脉炎患者行血清及脑脊液梅毒相关检测。 (二)人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染 HIV感染后刺激机体产生免疫反应，释放各种炎性因子，这些炎性因子可聚集于血管壁，导致血管炎的发生。HIV感染性血管炎的病理表现为血管肌层纤维化、内部弹性板破坏和损失、内膜增生等[36]。近年来，有不少研究表明HIV感染后的血管炎症可诱导颅内动脉血管重建，内膜炎症可引起内膜增厚导致动脉狭窄，而外膜炎症则引起中膜变薄以及腔壁比值(血管内径与中膜厚度的比值)增大，延长扩张症是其极端表现[37,38]。由此推测，HIV感染可能为VBD的病因之一。但目前的研究仅为病例对照研究或病例报告，尚缺乏直接相关证据证明两者之间的因果关系。 (三)水痘带状疱疹病毒(varicella－zoster virus，VZV)感染 VZV感染累及脑动脉可引起血管病变，临床表现包括短暂性脑缺血发作、缺血性卒中、出血性卒中、伴随类似巨细胞病毒性动脉炎的一过性动脉感染的多灶性VZV动脉病、颅外血管病、伴或不伴蛛网膜下腔出血的动脉瘤、动脉夹层及延长扩张症、缺血性脑神经病变、颅内静脉窦血栓形成、脊髓梗死及周围血管栓塞病等[39]。VZV感染后机体发生血管炎引起血管重构，病理学表现为内膜增厚、内弹力板层断裂、中膜平滑肌细胞减少及内膜细胞表达肌凝蛋白，提示增厚的内膜细胞来源于中膜平滑肌细胞[39]。上述血管重构导致血管弹性减弱或丧失，从而可能出现动脉延长扩张的表现。 感染可能为VBD的少见病因，其发病机制可能与感染后血管炎性改变导致血管重构有关。感染的病原体主要为梅毒螺旋体、VZV、HIV等，而其他病原体感染引起血管延长、扩张、弯曲尚缺乏相关文献报道。 六、IgG－4相关免疫疾病 IgG4相关免疫疾病也可能为VBD的罕见病因，其组织病理学特征为纤维增生，伴有淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润，以及闭塞性脉管炎表现。Toyoshima等[40]报道了1例VBD合并肾盂肿瘤的病例，尸检结果发现椎动脉和基底动脉血管外膜和中层IgG4浆细胞浸润，血管外侧大量纤维结节形成假瘤。这些组织学特征类似IgG4相关疾病炎性主动脉动脉瘤的组织学改变，由此推测自身免疫机制可能为VBD的病因之一，并认为VBD可能是IgG4相关免疫疾病的表现之一。然而，要清楚地阐明VBD和IgG4相关免疫疾病的病理机制，仍需要更多的临床病理实验证据支持。 七、总结 目前VBD的病因尚不明确，包括先天性因素和后天性因素，可能为单一病因所致，也可能为多种病因共同作用的结果。通过对VBD的病因进行分类，并对其可能的发病机制进行阐述，有望在临床诊疗中对VBD进行病因预防和病因治疗提供一定指导。当然，亦有一些基底动脉弯曲不符合VBD的传统诊断标准，其病因及发病机制与VBD可能相同或不同，对其病因的研究也应受到重视。关于VBD的确切病因及其发病机制仍有待进一步深入研究。 参考文献略 |
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