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新的免疫疗法打开癌症治愈大门！ 作者丨Chemo 来源丨医学界肿瘤频道 近期，一项发表于 Nature Medicine的研究报道了一个令人振奋的抗癌成功试验。 来自美国国家癌症研究所的研究人员表示，一名晚期乳腺癌女性患者被一种开创性的新疗法拯救了。通过向患者体内输注82亿个抗癌免疫细胞，这位多发转移晚期乳腺癌患者体内的肿瘤成功被清除！ 听起来是不是很神奇！来看看我们这位幸运的女主角。 图1 治疗成功后的Judy Perkins爱上了海上皮划艇 49岁的Judy Perkins 是一名来自佛罗里达的ER+/HER-晚期乳腺癌患者，在她的肝脏中有一个网球大小的肿瘤，且全身其他多处都有继发性癌症。由于病情扩散严重，已无法采用常规疗法治疗。医生曾宣判她只剩三个月的生存期。 然而如今两年过去了，她依然好好地活着，并且体内观察不到任何癌症的迹象。 究竟发生了什么，逆转了她的生命轨迹？ 一 什么逆天的治疗手段这么神奇？ 揭晓谜底。 这种治疗手段称为过继转移T细胞疗法，一种通过强化体内免疫系统识别并抗击肿瘤细胞的肿瘤免疫攻击手段。听起来十分像现在红极一时的免疫疗法哦。没错，这确实是免疫治疗的一种，但并不同于我们熟知的免疫检查点抑制剂。 我们知道，通常肿瘤患者的免疫系统为了对抗肿瘤已经激活，但在与肿瘤的漫长对抗中，白细胞渐渐失去战斗力，肿瘤细胞因此有机可趁，开始在人体内肆虐。 过继转移T细胞疗法到底是怎么操作的呢？ 简单说，就是从患者体内分离出具有强效抗癌作用的T细胞（准确说是肿瘤浸润淋巴细胞TILs，TILs是人体免疫系统激活后离开血液循环迁移至实体瘤的白细胞亚群，可从切除的肿瘤中分离），并在实验室进行扩增，达到一定数量后重新输入患者体内，从而增强免疫系统识别并剿灭肿瘤细胞的能力。 但如何寻找出这些强效T细胞呢？ 导致癌症的突变也将会是癌症的致命弱点。研究者开始对Judy Perkins的肿瘤组织进行基因分析，试图找出肿瘤中存在的、能够使免疫系统识别出肿瘤细胞的异常突变。 通过对该其右乳房皮下损伤进行全外显子测序和RNA测序，研究者发现了62个非同义体细胞突变，其中只有4个突变是潜在的攻击线，分别为SLC3A2, KIAA0368, CADPS2 和 CTSB突变蛋白。针对这四种突变，研究者筛选出了患者体内具有特异性反应活性的各类T细胞群。随后，将这些T细胞群在实验室条件下进行培养增殖。 当T细胞群细胞数量达到82亿个时，其中，62.5%为具有记忆效应的CD4+T细胞，可以特异性识别出携带SLC3A2和KIAA0368突变蛋白的肿瘤细胞。另外有大约21%的细胞为表达程序性细胞死亡-1（PD-1）的CD3+T细胞。 研究者将所有T细胞联合促进抗原特异性增殖的T细胞生长因子白细胞介素-2（IL-2）和免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab），重新输入患者体内。 接下来就是见证奇迹的时刻了！ 二 过继转移T细胞疗法，牛牛牛！ Judy Perkins表示，刚接受治疗的第一周，她感觉身体不适，体内的肿瘤仿佛在一点点蚕食着她的生命。到第2-3周，治疗开始奏效了，Judy Perkins明显觉得一点点好了起来。 在过继转移T细胞6周后，研究者首次对Judy Perkins进行了肿瘤评估，发现目标肿瘤负荷降低了51%！Judy Perkins清楚地记得研究者兴奋地跳了起来，她被告知，她将很有可能被治愈！ 图2 治疗前和治疗22个月后Judy Perkins体内肿瘤情况 而在最近的一次评估中（过继转移T细胞后22个月），Judy Perkins体内所有的目标和非目标病灶均已消失。她幸运地存活了下来，并且一扫之前癌症的阴霾，开始享受背包旅行和海上皮划艇。 过继T细胞这么厉害了！它输注到体内后真的存活下来了吗？ 研究者给出了Judy Perkins体内不同阶段T细胞中具有抗肿瘤特异性抗原的受体的比例。 总体来说，研究者筛选出了11种能够识别SLC3A2, KIAA0368, CADPS2 和 CTSB四种突变的T细胞受体类型。在过继转移T细胞治疗前，只有两种T细胞受体类型可检测到，分别占所有TRBV序列的0.003%和0.002%。 在过继转移T细胞治疗后，研究者再次检测了患者外周血中具有抗肿瘤相关抗原反应性的T细胞受体的占比。在治疗后第3-12周，抗肿瘤相关抗原反应性T细胞受体中位比例为2.83%； 到第17个月，在输注的11种T细胞受体类型中，仍有8个T细胞受体类型能被检测到，所有这些T细胞受体类型比例大约为0.81%。 研究者又对Judy Perkins体内针对SLC3A2和KIAA0368突变反应性的T细胞受体类型比例进行了分析。 图3 SLC3A2和KIAA0368突变反应性的T细胞受体类型比例 基因测序分析显示： 在立即进行T细胞过继转移后，Judy Perkins体内的T细胞表面所有TRBV序列中，具有针对SLC3A2和KIAA0368突变反应性的T细胞受体约占23.1%； 6周后，再次分析外周血中T细胞群显示，携带识别SLC3A2和KIAA0368突变的T细胞受体水平仍然维持在1.73%。 总体看来，过继转移的特异性抗肿瘤T细胞在患者体内维持了较长的存活时间，果然人多力量大，助攻这么强势，肿瘤君自然溃不成军，全员覆没了。 三 厉害是厉害，推广还要等一等 总结这项研究，通过过继转移特异性针对该肿瘤患者所携带的四种重要突变蛋白的T细胞，并联合IL-2和帕博利珠单抗治疗，该患者奇迹般的战胜了癌症，体内肿瘤呈现完全持续退缩！ 可能有人要问了，为什么要联合IL-2和免疫抑制剂帕博利珠单抗，帕博利珠单抗最近红透半边天，会不会是帕博利珠单抗暗暗起了作用？ 前面我们说了，IL-2是一种促进抗原特异性增殖的T细胞生长因子，联合IL-2就是为了增强免疫功能。 那联合帕博利珠单抗呢？研究者表示，帕博利珠单抗作为一种免疫检查点抑制剂，可以防止在肿瘤微环境中出现PD-1/PD-L1介导的T细胞抑制，为T细胞战斗扫除障碍。已有研究表明，帕博利珠单抗对三阴性乳腺癌几乎没有治疗作用，尽管在HR+乳腺癌中尚未有相关研究，但该患者PD-L1表达为阴性，帕博利珠单抗在整个治疗中发挥的疗效甚微。 所以，不要怀疑，过继转移T细胞治疗是真·实力派。 既然这么棒，是不是肿瘤患者都可以试一试了？T细胞大家都有的呀。 年轻人，就你话多。 研究者扶了扶眼镜表示，这项临床试验的成功确实鼓舞人心，一旦技术成熟，它很有可能适用于所有癌症类别。它将改变现有的癌症治疗模式，对于每一位癌症患者来说，这都将是一种独特的药物——它与任何其他疗法都截然不同。 但这仅是来自单个患者的结果，还需要更大型的临床研究来验证。癌症免疫疗法的挑战在于，它往往对某些患者有效，但大多数患者并不能从中受益。未来还有大量的工作要做。 乳腺癌研究中心主任Simon Vincent博士也发表评论称，这是项“世界级”的研究，研究结果非常了不起。这是第一次在最常见的乳腺癌中看到这种免疫疗法的应用，尽管目前只在一位患者身上进行了试验，但它很可能将为大量患者开辟一个全新的癌症治疗领域。 想要原文献的盆友们，在文末给界哥留言哦~ 参考文献 Nikolaos Zacharakis, Harshini Chinnasamy, Mary Black，et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nature medicine. https:///10.1038/s41591-018-0040-8 （本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。） |
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