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认知功能指人对客观事物的认识过程中对感觉输入信息的获取、编码、操作、提取和使用的过程，一般包括认识、理解、处理事物的能力，以及情绪认知、归因方式、心理理论等组成的社会认知能力。急性、慢性的脑损伤，慢性全身性疾病、精神及心理异常及社会人文因素等各种原因均可能对认知功能造成不同程度损害。 认知功能损害是精神分裂症除阳性症状和阴性症状以外的第三个临床症状维度，已被学界公认为涉及多个认知维度，在阳性症状缓解后往往仍持续存在，严重延误患者的病情康复和社会功能恢复。 尽管目前精神分裂症认知损害机制未完全明了，考虑到其发病机制的甘氨酸能假说以及DA-5HT不平衡假说，且认知功能的神经生化基础包括多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）及胆碱能神经递质，精神分裂症认知功能损害的神经生物学基础和干预研究受到越多越多的重视，本文简述如下。 一、认知功能的神经生物学基础 DA主要有5种受体亚型，分别为D1R、D2R、D3R、D4R、D5R[1]。其中D1R和D5R分布较广泛，主要分布在海马和皮层，与工作记忆、灵活性、决策、有目的行为以及学习等均有关。研究发现：
5-HT的各个亚受体，尤其是5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3和5-HT7，可通过调节各个锥体神经元及中间神经元调节DA、乙酰胆碱、谷氨酸以及GABA的释放，从而调节认知功能[2]。动物模型研究发现，5-HT1A受体激动剂、5-HT2C受体及5-HT7受体拮抗剂均可改善实验鼠的学习能力，而5-HT2A拮抗剂则正好相反。尤其是在海马以及杏仁核有广泛分布5-HT7受体，对于学习、记忆等有重要调节作用，目前被认为是改善认知功能的一个新靶点。 此外，前额叶GABA功能的低下也是精神分裂症患者认知损害的重要原因之一。GABA能中间神经递质在前额叶也有广泛分布，它们主要参与到前额叶神经元的Gamma振荡活动中，对其干预也有助于改善认知功能。 二、认知功能损害的干预研究 重复经颅磁刺激（rTMS）是一种利用磁场产生感应电流，从而影响大脑皮层神经元动作电位及神经元可塑性的生物刺激技术，有报道对分裂症患者认知功能有改善作用。尽管Dougall的荟萃分析[3]为阴性报告，但Guse等的rTMS荟萃分析表明，采用高频治疗（10 Hz、15 Hz、20 Hz）刺激精神分裂症患者左侧前额叶背外侧皮质2~3周，受试者的认知功能有所改善。 虽然有多中心RCT研究报道156名具有显著阴性症状的精神分裂症患者接受为期3周的10Hz rTMS刺激治疗，未发现患者认知功能明显改善，但也有学者比较了不同频率刺激左侧前额叶背外侧皮质的效应，发现20Hz刺激而非10Hz对视觉空间记忆总分有明显改善，提示刺激频率选择对患者认知功能改善的重要意义。 药物方面，对于精神分裂症患者，迄今尚未发现作用明确、效应值高的认知功能改善药物。有报道称，奥氮平能提高动物脑BDNF水平[4]，理论上有望改善认知功能，但也有为期6周的研究认为奥氮平或利培酮治疗对血清BDNF水平无显著影响[5]。 如前文讨论，D3和5-HT7对认知功能的改善效应受到了越来越多的关注，而部分新型非典型抗精神病药则展现出了一定的潜力。例如有报道称，布南色林可通过相关受体特别是D3受体的拮抗，带来认知改善效应；其D3受体拮抗还能增加皮质DA和乙酰胆碱释放，进一步改善大鼠的NOR缺陷。此外，该药还可激动多巴胺D1-蛋白激酶A-NMDA受体通路，增强内侧前额叶皮质区域DA能神经传递，改善认知缺陷。动物实验[6]发现，对氯胺酮诱导的执行功能缺陷的狨猴使用布南色林，可以逆转执行功能的进一步损害；同时，布南色林对5-HT1A受体的间接作用可改变神经递质和代谢产物的释放，改善记忆功能[7]。 另外，也有试验表明鲁拉西酮可通过部分激动5-HT1A受体和拮抗5-HT7受体，重建NMDA受体介导的突触反应，改善苯环己哌啶诱导的大鼠NOR缺陷[8]，还可改善MK-801诱导所致的精神分裂症大鼠的学习、记忆缺陷等症状[9]。一项随机双盲对照试验进一步证实了鲁拉西酮的认知功能改善作用：301名门诊分裂症和分裂情感性障碍患者随机接受鲁拉西酮120mg/d和齐拉西酮160mg/d治疗，采用精神分裂症认知功能成套测验和精神分裂症认知功能评估考察认知功能，结果发现无论是在急性期治疗结束后（第21天）还是随访（第9个月）中，鲁拉西酮组患者的认知功能均较基线期显著改善[10]。 结语 精神分裂症认知功能缺陷作为精神分裂症的核心症状，近年来越来越受到关注，但能有效改善认知功能的方法仍较缺乏。具有D3和/或5-HT7受体拮抗作用的药物有望改善精神分裂症患者的认知功能，是认知研究的新靶点及研究方向。 参考文献 [1] Arnsten AF, Girgis RR, Gray DL, Mailman RB. Novel Dopamine Therapeutics for Cognitive Deficits in Schizophrenia. Biol Psychiatry. 2017; 81: 67-77. [2] Celada P, Puig MV, Artigas F. Serotonin modulation of cortical neurons and networks. Front Integr Neurosci. 2013; 7: 25. [3] Dougall N, Mcintosh A, Ebmeier KP. Transcranial magnetic stimulation for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin. 2015; 41: 1220. [4] Jóźwiak-Bębenista M, Jasińska-Stroschein M, Kowalczyk E. The differential effects of neuroleptic drugs and PACAP on the expression of BDNF mRNA and protein in a human glioblastoma cell line.Acta Neurobiol Exp (Wars). 2017;77(3):205-213.) [5] Kudlek Mikulic S, Mihaljevic-Peles A, Sagud M, et al.Brain-derived neurotrophic factor serum and plasma levels in the treatment of acute schizophrenia with olanzapine or risperidone: 6-week prospective study. Nord J Psychiatry. 2017 Oct;71(7):513-520. [6] Kotani M, Enomoto T, Murai T, et al. The atypical antipsychotic blonanserin reverses (+)-PD-128907- and ketamine-induced deficit in executive function in common marmosets[ J]. Behav Brain Res, 2016, 305: 212-217. [7] Horiguchi M, Meltzer HY. Blonanserin reverses the phencyclidine (PCP)-induced impairment in novel object recognition (NOR) in rats: role of indirect 5-HT1A partial agonism[J]. Behav Brain Res, 2013, 247: 158-164. [8] Horiguchi M, Miyauchi M, Neugebauer NM, et al. Prolonged reversal of the phencyclidine-induced impairment in novel object recognition by a serotonin (5-HT)1A-dependent mechanism[J]. Behav Brain Res, 2016, 301: 132-141. [9] Yuen EY, Li X, Wei J, et al. The novel antipsychotic drug lurasidone enhances N-methyl-D-aspartate receptor-mediated synaptic responses[J]. Mol Pharmacol, 2012, 81(2): 113-119. [10] Harvey PD, Ogasa M, Cucchiaro J, et al. Performance and interviewbased assessments of cognitive change in a randomized, double-blind comparison of lurasidone vs ziprasidone[ J]. Schizophrenia Res, 2011, 127(1/2/3): 188-194. 作者：同济大学附属同济医院 李清伟，上海市精神卫生中心 郭茜 |
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