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近日，卫生部临床检验中心临床免疫室李金明主任，为大家讲述关于精准医学与临床实验室规范化的相关内容。 近年来，精准医学是一个特别热点的话题，尤其是2015年初奥巴马提出了“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代。而在此之前我们也经常听到一个概念叫“个体化治疗”，请问您认为这两个概念有哪些区别呢？ 李金明：这个问题其实提的非常好。其实在我们讲精准医学之前，有一个概念叫个体化医学，英文叫“Personalized Medicine”，精准医学叫“Precision medicine”。其实，这两个概念是一脉相承的，并且这两个概念在内容上是完全一致的。在2008年美国总统科学与技术顾问委员会对“Personalized Medicine”这个概念有一个专门的定义，其核心含义是根据病人的遗传背景，也就是基因检测把病人分为两类。分类是为了药物治疗，一类可以用这个药物，而另一类不适合这个药物，减少药物副作用（安全性），节省医疗资源（经济性）。其实在2015年1月美国总统奥巴马提出了“Precision medicine”这个概念之前的5-6年，很多杂志上已经出现过这个概念。这个概念的核心含义是根据患者的遗传背景、生活方式、环境因素等来量体裁衣的对患者用药，也是保证有效性、安全性和经济性。所以“Precision medicine” 和 “Personalized Medicine” 这两个概念是一脉相承的。那么为什么后来欧美的学者要推动用“Precision medicine”替代“Personalized Medicine”，一个核心的原因就是怕民众造成误解。因为“Personalized Medicine”的前身叫“Individual medicine”，说容易让民众理解为会为每一个人准备一种药物。那么其实不是的，是把病人分类。用“精准医学”能够更好的阐述，不容易造成误解，这是最主要的原因。 我们理解的精准医学应该包含了精准诊断和精准治疗。而诊断是治疗的前提。实验室检测又是精准诊断的关键。提到检测我们可能首先想到的就是检测试剂，有些试剂是FDA批准，有些试剂是CFDA批准，请问对于国内实验室来时，CFDA批准的试剂可以等同于FDA批准的试剂吗？在检测患者样本给出临床报告前，我们应该对此类试剂做哪些性能评估呢？ 李金明：这个问题也是问的非常好的。CFDA是中国的食品药品监督管理总局，FDA是美国的食品药品监督管理总局，这是两个不同国家的体系。凡是进入中国的，用于临床诊断的商品化试剂，必须经过中国的食品药品监督管理总局的批准。换句话来讲，拿到美国FDA批准的是不能直接进入中国的。但是从法理上来讲，这两种试剂都是通过特定国家政府的批准的，是可以用于临床检测的，他们的临床预期用途是明确的。实验室在使用这种批准的试剂的时候应该做性能验证。性能验证的指标里包括精密度、准确性、测定范围、线性范围（定量检测）、参考区间（定量检测）、分析特异性、分析敏感性、抗干扰的能力等。性能验证就是在使用商品化试剂盒的时候，在我的实验室由我的工作人员按照试剂盒说明书制定的SOP来运行的时候，能不能重现说明书上所宣称的性能指标。通常FDA批注的试剂盒的说明书对检测性能都描述的比较完整。我们国内的试剂盒的说明书描述的都比较含糊一些，但以上的性能指标基本也都是有的，只要验证它们就可以了。 还有一些情况，比如在检测过程中如果没有FDA或者CFDA批准的商品化试剂盒，实验室自己开发一些试剂，也就是我们常说的LDTs，对于实验室自建试剂方法，在应用于临床前需要做哪些性能评价呢？ 李金明：这个问题也是实验室经常遇到的问题。属于实验室自建方法、自配试剂，英文叫LDTs。自建方法、自配试剂如果想用于临床，通常需要性能确认，叫“Validation”。性能确认包含两个方面：第一个方面是Analytical validation即实验室分析的性能确认，包含上面提到的性能指标；第二个方面是Clinical validation即临床的性能确认。如果一个指标没有写进指南，它的临床意义没有经过公认，所以要做临床预期用途试验。首先要明确是用于疾病筛查的，还是用于疾病诊断的，还是用于治疗监测的，还是用于预测的，要通过临床病例的研究来证明该试剂或监测方法可以达到上述目的，才可以用于临床。是一个非常复杂的过程。自建方法和自配试剂大家都希望去做，但是最最重要的是要会做，知道哪些是关键点。其实说的通俗一点自建方法和自配试剂就像是一个厂家生产一种试剂，但是不是去卖，是自己用。 李主任，就像您之前提及的精准医疗在迅速发展，检验的某个项目可能完成之前实验体系评估，但是却不能同时获得室间质评物质，请问如果没有室间质评，与其他实验室进行比对又不是很方便，如何去评价检验系统的正确性呢？ 李金明：这个问题其实也是从临床实际的角度去考虑的。自建方法和自配试剂，包括使用商品化试剂盒都需要严格的室内质量控制（实验室测定的精密度/重复性），并且参加实验室间比对/室间质量评价/能力验证（实验室测定的准确性）一定要去做的。实际上不太可能在一个国家或者一个区域里面只有一家实验室在做这某一项实验，会有其他家实验室也在做，这些实验室需要定期的做实验室间比对。 有了可靠的试剂，接下来的检测就是规范化的实验室了，而精准医疗相关的检测常为PCR技术，请问在规范PCR实验室时，最重要的有哪些方面呢？ 李金明：这是一个老生常谈的问题。PCR实验室，确切的讲是临床基因扩增检测实验室。我们现在的分子检测，包括精准医学中靶向药物的基因突变检测、药物基因组学基因多态性的相关检测等都是基于扩增的。扩增方法中应用的最多的是PCR技术。对于临床基因扩增实验室的管理应该说是分子检测这一块，我们国家是管理最早的。卫生部临床检验中心在2002年的1月14日发布了临床基因扩增实验室管理暂行办法以及相应的工作规范。要求凡是开展基因扩增检测的实验室必须按照规范来设计，比如实验室要分区、配备必要的仪器设备、人员要经过培训等，这是硬件。除了硬件之外，还要建立实验室质量保证体系，要对仪器设备的操作、实验流程、标本采集运送、报告的发送等要制定的标准操作规程（SOP）。这两个方面全部确定以后要通过临床基因扩增实验室的审核验收。在2010年的时候，原来的卫生部正式发布的医疗机构的临床基因扩增实验室管理办法和相应的工作导则，这就标志着我们临床基因扩增实验室进入到一个规范化和标准化的时代。那么，其实现在开展的很多精准医学项目不在检验科室去做，可以在病理科、药剂科、妇产科、肿瘤科、呼吸科、检验科包括独立医学检验所等，这些大多数都是科研实验室，他们的质量意识比较淡，很多并没有通过审核验收的实验室也在做这些检测。但是现在有一些科室，比如病理科，也已经意识到质量管理的重要性，在他们行业内部起草的一些专家共识以及相关的规范沿用了我们相应的一些规则。包括国家卫生计生委放开NIPT检测之后，其中一个非常重要的条件就是必须服从医疗机构临床基因扩增实验室管理办法，要通过审核验收，才能开展这方面的工作，并且是针对这个项目来的。因为针对不同项目实验室的要求是不一样的。 以上您介绍了检测方面，下面关于结果，也有些疑问。精准医疗是基于医学信息和大数据为基础的学科，因此在解释结果时我们需要与数据库进行比对，目前我们应用较多的数据库有哪些呢？这些数据库对中国人群的基因组分析存在哪些局限性呢？精准医疗是由奥巴马提出的，虽然美国总统换届了，但是这个概念在中国地区依旧火热。您认为在像中国这样的发展中国家，一方面，大部分人的基本医疗都没有满足的情况下，同时目前部分基因与疾病相关的数据只是建立在一些研究的基础上，甚至只是国外数据库的资料，到底这些对中国人群的指导意义有多大？ 李金明：大数据这一块主要是高通量测序。高通量测序技术应该精准医学中非常重要的一个技术。很多专家都谈到精准医学不等于高通量测序。但我个人有一句话就是说，没有高通量测序很难谈精准医学。因为基因突变很多，很多国外实验包括MATCH计划/篮子试验、伞试验等说明多基因检测已经写进了肿瘤的临床诊疗指南。以肺癌为例，最早是EGFR突变有相应的TKIs的药物，后面的ALK融合有克唑替尼这个药物出来。原来靶向药物是针对一种肿瘤的，但是肿瘤应用靶向药物的时候是根据基因改变来的。打个比方，在治疗黑色素瘤的时候使用达拉菲尼这个药物是根据BRAF突变来的，如果发现肺癌的患者也有BRAF突变，也是可以用这种药物的。再比如说HER2的改变用于乳腺的靶向治疗药物，如果说肺癌的患者也有HER2的改变，也是可以用相应的药物。这些是国外的MATCH试验得到的成果，已经写进了癌症的诊疗指南。这么多的基因检测，我们以前的ARMS方法， Sanger测序等方法就很难去做，因为病人的样本量是有限的。如果把病人的样本拿来做并且能把病人的基因全部检测出来，对患者的治疗来讲是非常有效的。高通量测序可以让患者花一个项目的钱把几千个、几万个、甚至几百万个位点全部做出来。高通量测序与之前的检测不同的地方在于将实验分为两部分：湿实验部分（实验室检测）和干实验部分（生物信息数据分析），并且这两部分实验等同重要。检测结果出来后要和一些数据库进行比对，有参考序列数据库、人群数据库（不同的人群基因多态性的频率不同）、癌症数据库（肿瘤驱动突变在不同的人群和肿瘤中突变的频率不同）、胚系突变数据库（家族遗传性肿瘤）、实验室内部数据库。生物信息学分析是一个非常复杂的过程也需要做Validation。 我们在实际工作中，经常遇到这样的问题。由于医院检验科实验室承受来自各方面的监管，包括是否用有证试剂、是否有物价收费、医保拒付罚款等问题，同时由于政策的滞后，造成一些新的与精准医疗相关的检测技术及项目无法在医院正式开展，倒是各种商业机构进行名目繁多的基因检测，如“天赋基因”、“疾病风险预测基因”、“早期肿瘤基因”等。总说要规范，那么由谁来规范？如何规范？有什么惩罚措施？有什么监管措施？是否可以像上世纪末，当PCR实验室污染问题严重的时候，卫生部叫停了所有PCR的临床检测，重新对PCR实验室进行验收，方可进行临床标本的检测。您认为是否到了这个时刻？ 李金明：后面的这个问题又回到了前面临床基因扩增实验室管理的话题。前面讲了在2010年的时候就发布的医疗机构的临床基因扩增实验室管理办法和相应的工作导则，就规定了但凡要开展临床检测的我们是要管理的。但你刚刚提到的“天赋基因”，大多数在商业机构检测，这个属于工商行政来管理的，不属于国家卫生计生委管理。具体的要怎么来管理要看相关的规则。前面谈到价格的话题，精准医学研究进展很快，衍生出很多新的基因和药物的关系，我们现在开展的项目越来越多，也带来相关的问题，比如可以开展那些临床检测项目，包括收费等问题。近些年，也有很多的专家提到这些问题，所以在2015年，国家发改委发布了文件《关于加快新增医疗服务价格项目受理审核工作的有关问题的通知》。对于新增的服务价格加快审核，也就是说新增的项目不受全国医疗服务价格项目规范（2012/2013年版）的限制，对设计试剂、耗材和设备等所有医疗产品的项目，只要是相关的产品获得有关部门生产批准具备市场转入条件就可以被纳入新增医疗服务价格项目的受理范围。所以说各省市像北京市，就根据北京市发改委、北京市卫生计生委、人保局又发布了一个文件《关于放开北京市医疗机构部分医疗服务项目价格的通知》，也就是说根据发改委这个文件医院可以自主定价，目前来讲是试运行阶段，都是自费的项目。试运行一段时间后如果效果很好，可以考虑变为医保项目。说明国家也对这方面放开了，包括国家卫生计生委也要加快审核，加快临床应用，这一点其实也是迎合了精准医学对基因检测的相关的需求来的。 【本站为非盈利学术交流平台，部分资料来源于网络，如涉及版权问题请及时联系管理员处理；所有文章仅供公益交流，不代表本站立场。欢迎提供素材、资料等，投稿邮箱：tougao@，一经采纳将给予稿费。】
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