生长激素在儿科的规范化应用

重视生长激素在儿科的规范化应用（来源：中华儿科杂志 2013年6月）

一、严格掌握rhGH临床应用的适应证西安交通大学第二附属医院小儿内科肖延风

　　rhGH虽然为矮身材患者带来了福音，但并非所有矮身材患者均需要或适合rhGH治疗。严格掌握rhGH适应证是规范应用的先决条件，而明确疾病诊断是严格掌握rhGH临床应用适应证的前提。在矮身材的诊断过程中务必根据患者的病史、家族史、临床表现、体格检查和相关实验室及影像学结果等进行分析评估。

　　在临床诊断过程中尤应注意如下问题。

　　1．正确评价GH激发试验：

　　GH激发试验是诊断GHD的重要依据，但该试验在临床应用过程中仍有一定局限性：

　　(1)GH激发试验反映的是通过胰岛素、左旋多巴、可乐定等药物刺激后GH的分泌情况，并非生理状态下GH的分泌。部分GH激发试验提示“正常”的患儿GH自然分泌量可能低于正常儿童。

　　（2）GH激发试验影响因素众多，激发试验采用的药物、GH的检测方法以及患儿的性发育状态等均可影响GH激发试验的结果。应用不同的药物激发，出现峰值的时间以及峰值的大小不同；不同实验室采用不同的检测方法和试剂，诊断阈值亦不相同。一部分生长缓慢的青春期前儿童经GH激发试验证实GH水平低于正常，但在青春期再次试验则可能排除GHD的诊断。因此有学者提出，青春发育期前的儿童在GH激发试验前，应进行性激素预激，但对此亦未能形成共识。

　　（3）GH激发试验的诊断阈值是人为设定的，不同国家和地区采用的诊断阈值不同。目前国际共识和我国采用的标准是峰值＜10ug／L，部分国家则采用更严格的标准如＜7ug／L或5ug／L。

　　（4）GH激发试验重复性欠佳。采用不同的激发药物、rhGH治疗前后、青春期前后进行GH激发试验，结果均不尽相同。单纯根据GH激发试验结果，GHD误诊、漏诊的情况均可能发生。

　　GH激发试验虽有一定局限性，但在矮身材疾病的诊断和鉴别诊断方面仍起着非常重要的作用。有人认为，GH激发试验的峰值＜10ug／L可诊断GHD，GH激发试验的峰值＞10ug／L可诊断特发性矮小（idiopathicshort stature，ISS），二者均为美国FDA批准的rhGH适应证，因此，无需进行GH激发试验，矮身材患者即可开始应用rhGH治疗。该观点是非常错误的。首先，其忽视了GH激发试验的诊断意义。GH激发试验不仅是GHD诊断的重要依据，而且结合IGF-l、IGF-1生成试验、GH自然分泌量测定等还可进行GH受体缺陷、生长激素神经分泌功能障碍的诊断。其次，该观点混淆了ISS和非生长激素缺乏症矮身材的定义。非生长激素缺乏症不仅包括ISS，而且还包括目前已经明确病因的非生长激素缺乏导致的身材矮小，如Turner综合征、Prader-Willi综合征（PWS）、SHOX基因缺失、Noonan综合征等。另外，在诊断不明的前提下，仅仅因为身材矮小而开始rhGH治疗，难以确定正确的治疗方案，也不能保证治疗的安全性。

　　2．明确ISS患儿的诊断：

关于ISS的诊断尚存在争议。ISS实质上是一组目前病因未明的导致身材矮小的疾病总称。与正常儿童相比，ISS患儿GH激发试验GH峰值＞10ug／L，但基础GH水平、GH峰值以及总的GH分泌均较正常儿童低（-0.48SDS，-0.36 SDS、-0.76 SDS）；25％患儿IGF-l降低或处于正常低限，也有部分患儿IGF-l水平正常或升高，但存在IGF-l抵抗。

　　随着下丘脑-GH-IGFl轴功能和基因学的深入研究，越来越多的证据表明，目前诊断特发性矮身材（idiopathic short stature，ISS）的患儿可能存在下丘脑-GH-IGFl轴功能的异常。虽然患儿GH激发试验结果显示正常，但因未常规检测患儿24 h或12 h生长激素自然分泌状态，而未能发现可能存在的GH自然分泌量降低；GH启动子功能异常影响了GH自然分泌而不影响GH激发试验峰值；GH分子异常，导致GH缺乏生物活性；GH信号转导途径中相关基因缺陷导致对GH的反应性降低，如GHR、STAT5b、ALS、IGFl、IGFlR基因异常等。随着基因分析技术的临床广泛应用，在ISS患儿中可能会发现更多的GH-IGFl轴相关基因或信号分子异常，从而将明确病因的疾病从ISS中分离出来。

　　3．正确评价预测成人身高的作用：

美国FDA将正常身高定义为男性160.0 cm，女性149.9 cm以上。目前临床缺乏科学、有效、适合中国矮身材患儿的预测身高评价方法。通常采用的Bayley-Pinneau（B-P）法是基于20世纪50年代对英国健康儿童的观察资料，并不适合中国矮身材儿童身高预测。且研究发现骨龄落后的程度可影响预测身高的准确性。骨龄延迟约2年的患儿平均成人身高接近预测成人身高，骨龄延迟大于2年患儿的成人身高远远低于预测成人身高，无骨龄延迟患儿的成人身高大大超过最初的预测成人身高。预测身高的不准确性使之不能成为开始rhGH治疗的指标，临床不宜单纯根据预测身高决定是否开始rhGH治疗。

　　4．明确rhGH治疗的临床使用范围：

除美国FDA推荐的rhGH适应证外，国内外虽有临床资料显示中枢性性早熟、先天性肾上腺皮质增生症、先天性甲状腺功能减低症等患儿原发病经治疗后，出现持续生长落后、预测成人身高明显受损时给予rhGH治疗可改善生长情况，但尚需更多循证医学依据，目前不作为常规临床应用。因目前缺乏科学的心理评估手段，rhGH也不应用于以改善矮身材患儿心理行为为目的的治疗。

　　此外，身高受遗传、内分泌、营养、疾病等诸多因素的影响，有明显的种族及个体差异。rhGH不可用于单纯以改善身高为目的正常偏矮儿童的治疗。在工作或生活过程中，社会也应避免对身高的歧视或误导。

　　二、坚持rhGH规范化治疗

　　规范化治疗是获得较好疗效，减少不良反应的保证。矮身材患儿一旦明确诊断为rhGH治疗的适应证，即应坚持规范化治疗。

　　1．开始用药的时间：

除GHD外，其他适应证的起始治疗时间因年龄及生长发育学指标各有不同。ISS起始治疗的年龄为5岁；小于胎龄儿（SGA）≥4岁身高仍低于同年龄、同性别正常儿童平均身高-2SD时考虑治疗；Turner综合征患者身高位于正常女性儿童生长曲线的第5百分位数以下时，即应开始rhGH的治疗，甚至可在2岁时开始治疗；PWS的起治年龄目前尚未统一，但普遍认为在肥胖发生前（通常2岁左右）开始rhGH治疗是有益的。

　　2．治疗剂量：

在一定范围内，rhGH治疗存在剂量依赖效应，但治疗剂量并非越大越好。有研究显示，低剂量长疗程的治疗可获得更好的终身高。治疗剂量与病种、青春期状态等有关。不同疾病的起始治疗剂量有所不同，GHD患者剂量较低，Turner综合征、SGA以及ISS的治疗剂量稍大。青春期前治疗剂量稍小，而青春发育期治疗剂量稍大。但最大量不宜超过0.2 U／（kg?d），长期超生理剂量的rhGH应用尚需要更大样本、远期的安全性监测资料。

　　3．治疗疗程：

rhGH治疗疗程视病情需要而不同。身高SDS随着治疗时间的延长而不断改善。为改善成年身高，rhGH治疗应至少持续1年以上。短期特别是半年以内rhGH治疗难以达到改善终身高的目的，临床不予提倡。

　　4．停药时机：

治疗后身高大于正常成人身高减2个标准差；或接近成年身高，即生长速率＜2 cm／年，男孩骨龄>16岁，女孩骨龄>14岁可考虑停药。但患儿及家长满意度、经济原因等多为影响停药的常见因素。为改善体成分、脂代谢、心功能等，GHD、PWS患者可用至成人期，但治疗剂量较小。

　　5．疗效评估：

在治疗过程应根据患者的治疗效果、体重变化、青春期状态和IGFl水平进行剂量调整，并注意进行疗效评估。在患者依从性好，且在治疗剂量合适的情况下，若生长速率未增加，血清IGFI水平未增加，通常提示治疗无效，需进一步评价诊断是否正确。在最初治疗2年后，若血清IGF-l水平高于正常范围，特别是持续高于2.5 SDS，应考虑减量或停药。

　　rhGH治疗总体应遵循个体化原则，采用早治疗、足剂量、长疗程。在rhGH治疗评估过程中，还应充分考虑医疗资源的合理配置，特别是投入与效益比、获益与风险评估，临床医师不宜单纯以社会、家长、患者对身高的满意度来决定治疗及疗程。

　　三、重视rhGH治疗的安全性监测

　　部分临床医师较为关注rhGH治疗的有效性，重视生长发育指标的监测，忽视安全性的监测，而安全性是规范治疗的重点之一。

　　1．熟悉rhGH治疗过程中可能出现的不良反应：

目前报道rhGH治疗的相关不良反应有良性颅高压、糖代谢的影响、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、诱发肿瘤的可能性、色素痣、腺样体肥大、手脚变大等。注射局部红肿及皮疹并不常见，中耳炎、胰腺炎、男性乳腺发育等亦有少数报道。rhGH长期治疗可降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗，部分患者出现糖耐量受损，但多为暂时可逆，极少发展为糖尿病。rhGH治疗初数月内甚至治疗1年后，部分患儿可出现甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、手脚变大等骨骼改变是由于生长过快所致，而非rhGH的直接不良反应。曾有报道称rhGH具有潜在的致癌性、可促进肿瘤生长，但没有临床证据显示rhGH治疗增加肿瘤新发、复发或继发肿瘤的发生。在rhGH治疗患者中，肿瘤新发、复发和继发的发生率在器质性生长激素缺乏症（OGHD）较高，其次是慢性肾功能不全、Turner综合征。有资料显示首次肿瘤为白血病和中枢神经系统肿瘤的患者，rhGH治疗者发生继发肿瘤的风险增加[23。2 6I。rhGH虽可能增加色素痣的数量和大小，但没有证据显示会增加黑色素瘤的风险。目前研究亦不能证实儿童期rhGH治疗与成年后病死率增加有因果关系，但需密切关注心乱。

　　2．治疗前严格筛查及治疗过程中密切监测：

尽管rhGH治疗总体不良反应的发生率低于3％，但为规避上述可能发生的不良反应，在rhGH治疗前应常规检查甲状腺功能（若存在甲状腺功能低下，需调整甲状腺功能至正常，再开始rhGH治疗）；空腹血糖、胰岛素，必要时进行糖耐量、糖化血红蛋白检测；常规进行垂体MRI检测。

　　以下情况禁用rhGH治疗：

　　活动性肿瘤、活动性精神病、严重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停等。Bloom综合征、Fanconi综合征、Down综合征等因有肿瘤发生风险，亦禁用rhGH治疗。

　　具有肿瘤家族史或患有下列疾病：中枢神经系统肿瘤、白血病；组织细胞增生症；颅咽管瘤；混合性性腺发育不良、家族性腺瘤息肉症、神经纤维瘤病等慎用rhGH治疗。对于重度肥胖、不能控制的体重增加、胃食管反流，呼吸道保护作用差、存在呼吸系统问题，特别是上气遭梗阻的患儿，亦应慎用rhGH治疗。

　　对具有糖尿病高发风险的人群，应根据病情权衡利弊，在充分知情同意的前提下决定是否进行rhGH治疗。绝大多数肿瘤复发发生在最初2年内，所以不提倡颅内肿瘤患者在放疗后2年内进行rhGH治疗。

　　在rhGH治疗的过程中，除进行生长发育指标的测量外，还应常规进行生化指标的监测：每3～6个月监测甲状腺功能、空腹血糖及胰岛素、IGFl和IGFBP3水平。每年监测肝肾功能、肾上腺皮质功能、糖化血红蛋白、骨龄。必要时对部分器质性生长激素缺乏症患儿复查垂体磁共振。每次随访均应注意检查是否有不良反应的发生。

　　3．加强rhGH治疗长期随访和国内数据库建设：

为更好监测rhGH长期治疗的安全性和有效性，国外先后建立了美国国家生长协作研究（National Cooperative Growth Study，NCGS）、辉瑞国际生长数据库（thePfizer International Growth Database，KIGS）、澳大利亚和新西兰生长数据库（Australian and New Zealand Growth Database，Ozgrow）等，来源于数据库的大样本、长期资料为进一步规范rhGH的治疗提供了依据。国内中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组于2009年牵头建立了中国rhGH治疗矮小患者数据库，数据库的建设在不断的扩大与完善中，期望对中国矮小患者的规范治疗提供数据支持。

　　rhGH治疗的有效性和安全性虽已得到较广泛验证，但其临床应用具有较强的专业性。要求处方医师具备较雄厚的内分泌基础和临床知识，并深刻意识到严格掌握适应证、规范治疗及监测对患儿健康的重要性。对于此类专科性较强的药物，医疗管理机构宜加强分级管理，逐步推行亚专业准入制度，以确保药物的科学、合理、有效、安全应用。