Cancer Cell亮点丨首次真正意义上的使用T细胞治愈晚期小鼠肿瘤，

责编丨迦 溆

T细胞治疗是诸多肿瘤免疫治疗类型中最强有力的方案之一。早期的研究多数是以CD8+ T细胞为主流，因为CD8+ T细胞在体外能检测到快速的肿瘤杀伤。而CD4+ T细胞介导的免疫疗法在很长一段时间内被研究者忽略了。

白介素9分泌型CD4+ T细胞（Th9）自从2008年被发现后，有不少研究聚焦于这群新T细胞亚群的生理病理功能。2012年，安德森肿瘤中心的Yong Lu和Qing Yi组（现在在Wake Forest School of Medicine和Cleveland Clinic）在JCI上发表文章，首次阐明了Th9细胞是一种就有杀伤肿瘤的CD4+ T细胞【1】。随后也有一系列的文章相继证明了这一结论【2】。但是这些结果并不能说明Th9细胞对免疫治疗有什么实质性的临床转化意义。因为这些工作多采用早期微小肿瘤进行研究，这显然体现不了临床肿瘤病人体内的肿瘤情况。

6月11日，Wake Forest School of Medicine Yong Lu组和Cleveland Clinic Qing Yi组合作在Cancer Cell上发表了题为Th9 cells represent a unique subset of CD4+ T cells endowed with the ability to eradicate advanced tumors 的研究论文，报道了肿瘤特异性Th9细胞代表了一种新型的T细胞模式（New T cell Paradigm），并且能够一针注射就能彻底治愈晚期的B16小鼠黑色素瘤。

在最新的这项研究中，Yong Lu组和Qing Yi组的研究人员利用天然TRP-1抗原特异性的Th9细胞，采用了跟临床T细胞治疗几乎相同的治疗方案，一次Th9细胞注射就彻底治愈了晚期小鼠肿瘤。值得注意的是这种B16小鼠黑色素瘤是免疫原性很低的肿瘤，并且对几乎所有的治疗方案都有严重抗性的肿瘤品种。成千上万的研究使用这种B16小鼠黑色素瘤，但没有任何贴近临床的可行方案能彻底杀灭小鼠体内的这种肿瘤，即便是早期的B16小鼠黑色素瘤（下图）。

肿瘤特异性Th9细胞的杀伤功能对晚期体内肿瘤来说可谓是毁天灭地的打击。因此对为什么Th9细胞会有这样强大作用的研究就显得十分有意义。目前已知的两种T细胞模式是临床上正在使用的短寿型Th1细胞和实验中使用的长寿型的Th17细胞。但是这些已知的T细胞模式根本无法解释Th9细胞发挥功能的方式。

Th1细胞主要通过分泌γ干扰素杀伤肿瘤细胞。虽然Th1具有强大的杀伤性，但是这些细胞是终极分化的效应细胞，T-bet的高表达严重影响了其在体内的存活能力并表现为疲劳的T细胞。显而易见的是T细胞治疗中这些T细胞相当于活着的药物，短寿的Th1细胞功能是有限的。基于这个原因，长寿的Th17细胞的功能就完胜Th1。但是Th17的功能也无法跳出类似于Th1功能的圈子，并且Th17细胞容易在体能转化成为抑制型的Treg细胞，肿瘤的复发不可避免。

Th9的新型T细胞杀伤模式就显得是神来之笔。Th9细胞对传统T细胞的认知有很大冲击。Th9细胞根本就不表达γ干扰素和T-bet，而是高表达Eomes和Granzyme。这就避免了因为T-bet高表达带来的T细胞疲劳和老化的局限。此外Th9细胞在体内也能“存在”相当长的时间，原因不是他们凋亡率低，而是Th9细胞采用了一套前所未知的加速增值方案来达到类似于长寿记忆T细胞的功能。这同时也是对T细胞如何在体内长期存活的一种重要的补充 。

研究人员想要弄清楚为什么只有Th9细胞会快速的增值。结果显示这是由Th9细胞的master转录因子 Pu.1决定的。完整的信号通路见下图：

总的来说，该研究首次真正意义在于阐述了一种全新的Th9细胞模式。整个工作实验设计思路简洁，肿瘤免疫治疗功能前所唯有的强大，表型显著，某种意义上可以称得上是肿瘤免疫治疗领域的扛鼎之作。该文章最后总结到，Pu.1-Traf6-NF-kB和Eomes-Granzyme信号通路的激活比传统的T细胞的T-bet-IFN-g的模式具有碾压性的优势，这是肿瘤免疫治疗领域的重要突破。

Yong Lu助理教授实验室长期致力于肿瘤免疫治疗的研究，已取得一系列引领该领域的原创性研究成果。近年来，作为第一或通讯作者在Cancer Cell，JCI，Nature Communication，和PNAS等期刊上发表系列高水平研究论文。这次他们发现Th9的强大疗效，加深了对T细胞治疗方案的认识，对改进肿瘤免疫治疗提供了新的可能。

Yong Lu（[e-mail]）实验室现诚邀对肿瘤免疫治疗感兴趣的青年学者加入其位于Wake Forest University的实验室，共创肿瘤免疫治疗的辉煌。

参考文献：

1、Lu, Y., Hong, S., Li, H., Park, J., Hong, B., Wang, L., ... & Yang, J. (2012). Th9 cells promote antitumor immune responses in vivo. The Journal of clinical investigation, 122(11), 4160-4171.

2、Purwar, R., Schlapbach, C., Xiao, S., Kang, H. S., Elyaman, W., Jiang, X., ... & Clark, R. A. (2012). Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9–producing T cells. Nature medicine, 18(8), 1248.