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科学家们找到治疗肥胖的新靶点了吗？新型纳米材料对葡萄糖和脂质代谢有啥影响？ 编译作者 / 鲸鱼 来源 / 医学界内分泌频道 今天让我们继续领略中国学者在ADA 2018年会上的风采，看看最后5场口头报告的都说了点啥！（别走~求看下去~） 11 口头报告第336场
主题：急性及慢性并发症 标题：新型纳米材料对葡萄糖和脂质代谢的影响 摘要 在前期工作中，我们使用肥胖的2型糖尿病db/db小鼠模型，发现了一种新型纳米材料可以抑制胰岛素抵抗。本研究进一步探索了对于葡萄糖和脂质代谢治疗效果背后的潜在机制。
与对照组小鼠相比，注射纳米材料后的小鼠血糖显著降低，呈现出剂量依赖的降血糖作用。用这一材料处理的小鼠，其葡萄糖耐量减低和胰岛素抵抗状况得以显著改善。我们发现，在纳米材料注射后，PCK1和G6Pc在RNA和蛋白质水平的表达均有所降低，而p-AKT在蛋白质水平受到激活，这表明其对葡萄糖代谢有积极影响。与对照相比，用该材料处理过的db/db小鼠的体重、脂肪重量和肝脏重量减少。 在脂质代谢方面，肝组织的HE和油红O染色显示，注射该材料的小鼠脂肪肝症状得以改善。与观察到的表型相一致，q-PCR分析证实该材料治疗后脂肪酸合成酶ACC和FAS的mRNA表达显著降低。同时，使用免疫组织化学方法检测到在该材料治疗后，ACC和FAS的重要转录调节物SREBP1c在细胞核中的浓度显著降低。 这些结果表明，这一纳米材料对葡萄糖和脂质代谢均有显著的影响（但相关机制还有待进一步研究）。
作者：JINWU, YINGBO CHEN, LIPING LIU, QING YAO, XIAOCEN LIU, YINGJIE WU, Dalian, China, Jinan,China 时间：6月25日周一 6:00PM 更多相关研究请查看链接：https://www./doi/10.1152/ajpendo.00234.2015 12 12 口头报告第278场： EMC10或将为治疗肥胖提供新靶点
主题：生理学 / 肥胖 标题：全新的全身能量和代谢稳态的循环因子-内质网膜蛋白复合物10（EMC10） 摘要 代谢器官分泌的蛋白在全身代谢和能量平衡的精细调节和维持中起关键作用。在本次研究中，我们鉴定了一种新的调节肥胖的循环蛋白：内质网膜蛋白复合物10（Endoplasmic ReticulumMembrane Protein Complex 10, EMC10），这一蛋白能调节全身能量平衡。 （一看晕掉了，就把它想象成懒蛋蛋吧~）
我们最初观察到，EMC10在饮食诱导的肥胖（diet-induced obesity, DIO）模型及肥胖患者的脂肪组织中被调节。内部开发的化学发光免疫分析方法显示，循环EMC10水平在超重和肥胖患者中显著上调。 为了确定EMC10的作用，我们对EMC10基因敲除的小鼠（EMC10KO）进行了饮食处理。结果观察到EMC10的消耗能够保护小鼠免于被饮食诱导肥胖或发生相关的代谢失调，包括葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高瘦素血症和高脂血症。相反，通过分泌性AAV-hEMC10在肝中上调循环EMC10的表达，能够促进肥胖及其相关代谢功能障碍，无论普通/高脂饮食。 随后的代谢分析显示，高脂饮食的EMC10KO小鼠与WT对照相比，通过增加棕色和腹股沟皮下脂肪的耗氧量可升高全身能量消耗。EMC10的消耗不仅能促进基线水平的UCP1和PGC1a的表达，还能使脂肪细胞对β-肾上腺素激活的产热标记物更为敏感。最后，初步数据显示EMC10调节的产热可能由转录因子CREB和p38 MAPK的激活介导。
研究结果表明，EMC10或将为抵抗肥胖和肥胖诱导的相关代谢功能障碍提供新的治疗靶点。 作者：XUANCHUN WANG, GUIFEN QIANG, YANLIANG LI, XINYI CAO,VICTORIA GIL, SHENGXIAN LI, KUANGYANG CHEN, XINRU WANG, MATTHIAS BLUHER, CHONGWEE LIEW, Shanghai, China, Beijing, China, Chicago, IL, Leipzig, Germany 时间：6月25日周一8:30 AM 13 口头报告第331场： ANGPTL3表达下降可能加速T2DM患者的动脉粥样硬化 主题：急性及慢性并发症 标题：血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）直接调节高密度脂蛋白的代谢和功能 摘要 背景：血管生成素样蛋白3（Angiopoietin-Like Protein 3, ANGPTL3）由肝细胞产生，分泌后能抑制内皮脂肪酶活性并调节血管生成。我们之前报道了非糖尿病患者血清ANGPTL3水平和高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）功能之间的正向联系。此处，我们继续研究ANGPTL3是否直接调节HDL功能。
方法：从血浆中分离HDL。通过Western蛋白印迹和ELISA研究HDL中的ANGPTL3。通过预先装载有荧光胆固醇的巨噬细胞分析胆固醇向HDL的流动。重组人ANGPTL3的内皮细胞接受TNF-α处理并通过FACS分析ICAM-1的表达。在注射了编码人类ANGPTL3的cDNA或shRNA的AAV的db小鼠中重复类似的实验。
结果：ANGPTL3存在于人类HDL中，在T2DM患者中的水平低于对照组（p = 0.04）。 HDL中的ANGPLT3与非糖尿病对照组中的胆固醇外流呈正相关（r =0.33, p = 0.044），但在T2DM患者无此效应（r = 0.05, p = 0.77）。重组ANGPTL3减少了TNF-α处理的内皮细胞中ICAM-1的表达（p = 0.0001）。类似地，18周龄的db小鼠，其HDL中的ANGPTL3水平低于8周龄的，伴随胆固醇向HDL的回流减少以及内皮细胞中的ICAM-1表达抑制（p 均<0.05）。在AAV介导的ANGPTL3 cDNA转染后的db小鼠与对照的db小鼠相比，其HDL中ANGTL3水平增加，胆固醇流出增加，ICAM-1表达降低。 反之亦然，通过AAV介导的shRNA转染会降低相应小鼠HDL中ANGPTL3水平，消除了HDL的上述功能（p 均<0.05）。高脂饮食处理10周后，ANGPTL3 shRNA转染的db小鼠中的动脉粥样硬化斑块比其他基因转染组更大（p <0.05）。
结论：ANGPTL3是HDL的组分并直接调节HDL功能。 ANGPTL3表达下降可能降低HDL功能，加速T2DM患者的动脉粥样硬化。 作者：LONGYANYANG, YAN WANG, YING FU, JIANAN LANG, DONG ZHAO, YINGMEI FENG, Beijing, China 时间：6月25日周一 4:45PM 14 口头报告第333场
主题：急性及慢性并发症 标题：高血糖合并血脂异常患者循环ANGPTL8和ANGPTL4水平升高 摘要 背景：血管生成素样蛋白8（Angiopoietin-Like Protein 8, ANGPTL8）和血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）被认为是调节小鼠甘油三酯（triglyceride, TG）代谢的蛋白。然而，ANGPTL8/4是否参与人体的葡萄糖和/或脂质代谢尚不清楚。
目的：检测高血糖和/或血脂异常患者的循环ANGPTL8/4水平及其与葡萄糖和脂质代谢的相关性。
设计、设置和参与者：以ELISA方法测定来自中国糖尿病患者癌症风险评估纵向研究（REACTION study）的匹配了年龄、性别和BMI的健康（CON 92人）、单纯高血糖（IHG 87人）、单纯血脂异常（IDL 86人）和高血糖合并血脂异常（HCD 99人）个体的血清ANGPTL8/4水平。
结果：与CON受试者相比，HCD患者的血清ANGPTL8和ANGPTL4水平均升高。在调节了年龄、性别和血脂水平之后，ANGPTL8水平与空腹血糖（FPG）（部分r = 0.154）、HbA1c（部分 r = 0.110）以及年龄、性别调整后的甘油三酯和葡萄糖（TyG）指数（部分r = 0.224）正相关。控制年龄、性别和FPG后，ANGPTL8水平与TG（r = 0.163）、TG/HDL（r = 0.147）和非HDL/HDL（r = 0.134）呈正相关。 ANGPTL4与FPG、餐后2h血糖、HbA1c和TyG指数正相关。在脂质相关的变量中，ANGPTL4与TG、TG/HDL和非HDL/HDL呈正相关，与HDL呈负相关。控制相关变量后，相关性与之前一致。
结论：HCD患者循环ANGPTL8和ANGPTL4水平升高并可能在葡萄糖和脂质代谢过程中起重要作用。 作者：XUEFENG YU, PUHAN LU, XI CHEN, Wuhan, China 时间：6月25日周一 5:15PM 15 口头报告第361场： CMHX008对骨质流失风险的影响更低？ 主题：胰岛素作用/分子代谢 标题：新型噻唑烷二酮样PPARγ部分激动剂CMHX008在胰岛素增敏的同时对骨量丢失的影响更小 摘要 目的：传统噻唑烷二酮类药物（thiazolidinediones, TZDs），例如罗格列酮（rosiglitazone），是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators-activatedreceptors, PPARγ）的强效激动剂，可以治疗2型糖尿病，但有包括增加骨折风险在内的副反应。在此，我们比较了一种新型的TZDs样PPARγ部分激动剂CMHX008与罗格列酮的胰岛素增敏作用和骨质流失的副作用。
方法：用TR-FRETPPARγ竞争结合试验比较CMHX008与罗格列酮的结合亲和力。高脂饮食的ob/ob小鼠分别以对照、CMHX008或罗格列酮处理。骨髓间充质干细胞（BMMSCs）用于检测CMHX008和罗格列酮处理后向成骨细胞分化的差异。
结果：TR-FRET试验显示，CMHX008与罗格列酮相比对PPARγ的亲和力较低。用CMHX008处理16周的小鼠具有和罗格列酮处理类似的胰岛素增敏作用。这与CMHX008显著抑制PPARγSer273磷酸化，以及通过促进脂肪组织中的胰岛素受体和AKT的磷酸化改善胰岛素敏感性有关。Micro-CT和组织形态学测量分析表明，CMHX008处理后的小梁骨丢失的程度比罗格列酮低。这被BV/TV、Tb.N、Tb.Th、Tb.Sp和矿物质沉积速率的变化一致证明。在成骨细胞分化试验中，用CMHX008处理的BMMSCs比罗格列酮显示出更高的ALP活性和更高的的mRNA骨形成标志物水平。 结论：保留的PPARγ活性消除了TZDs对于骨骼的副作用，同时保持了其胰岛素增敏作用。CMHX008与罗格列酮具有相似的胰岛素增敏作用，但造成骨质流失风险较低。 作者：XIAOQIUXIAO, YI HOU, XUEMEI CAO, JIAYU LI, Chongqing, China 时间：6月25日周一 6:15PM 更多相关研究请查看链接：https:///10.1371/journal.pgen.1006308 References [1] Regularsubmission Abstracts and Late-Breaking Abstracts from the 78th ScientificSessions can be searched and viewed online, 78th Scientific Sessions, June 22 - 26, 2018,Orlando, Florida. Availableat: https://plan./tristar_ada18/abstracts Last assessed on 2018-06-25. [2] A Word fromthe Chair of the Scientific Sessions Meeting Planning Committee, 78thScientific Sessions, June 22 - 26, 2018, Orlando, Florida. Available at: https://professional./meeting/scientific-sessions/78th-scientific-sessions Last assessed on 2018-06-25. [3]A PDF versionof the Final Program, 78thScientific Sessions, June 22 - 26, 2018, Orlando, Florida. Available at: https://professional./sites/professional./files/media/final_program_pdf.pdf Last assessed on 2018-06-25. |
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