名家视点 | HBV和HCV共感染的特点及治疗策略

莫言今日无知己 2018-07-05

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陈国凤

中国人民解放军第三〇二医院

编者按：2018年6月9日-10日，第七届亚洲肝炎和艾滋病大会（7th Asian Conference on Hepatitis and AIDS，ACHA）在北京举行。此次参会人员90%以上为一线医疗工作者，会议规模历届最大，影响面最广，来自全球9个国家、国内30多个省市的600余名代表参会。中国人民解放军第三〇二医院陈国凤教授在会上介绍了“HBV和HCV共感染的治疗策略”。会后，陈教授特就此问题撰文，帮助大家进一步加深了解。

丙型肝炎（丙肝）的治疗经历了干扰素为基础的治疗和小分子直接抗病毒药物（DAAs）治疗时代，与干扰素为基础的治疗相比，DAAs治疗的疗程缩短、疗效更高、用药方便、副作用少、适用患者广泛等等。2014年以后，全球最先进的HCV治疗方案已经为全口服DAAs方案，已经上市的大部分DAAs方案对于初治、非肝硬化的慢性丙肝患者SVR均接近100%，丙肝治疗的重点和难点人群为DAAs经治患者，HCV与HBV或HIV共感染、失代偿期肝硬化、肝癌患者，合并严重肾病、心脏疾患等。本文概述了HCV与HBV（HCV/HBV）共感染的相关问题。

一、HCV/HBV共感染患者的特点

HBV和HCV的传播途径相同，均为血液、体液、母婴传播，患者可以同时或相继感染两种病毒，简称为HCV／HBV共感染。估计全球HCV／HBV共感染人群约为350万～700万，中国约占90万。

动物模型及体外实验证明HCV对HBV的病毒复制和HBsAg表达有抑制作用，大多数共感染患者血清病毒检查以HCV为主，即HCV RNA复制活跃，而HBV DNA呈低水平复制或非复制状态。

从临床表现来看，共感染患者的肝硬化及肝癌的发生风险要高于单独HBV或HCV感染，因此，需要重视并积极治疗。如果患者抗-HCV、HCV RNA阳性，需要积极抗HCV治疗。

HBV共感染存在三种情况。①活动性或非活动性HBV感染：HBsAg阳性，HBV DNA阳性或阴性；②隐匿性HBV感染：HBsAg阴性，HBV DNA阳性；③HBV既往感染：HBsAg阴性，HBV DNA阴性，抗-HBc阳性伴或不伴抗-HBs阳性。按照慢性乙肝治疗指南，除第一种情况下HBV DNA载量较高并且ALT大于正常上限2倍以上或者肝脏炎症或纤维化达到中级以上水平需要抗HBV治疗外，其他情况无需进行抗HBV治疗。以往的研究表明，HCV/HBV共感染和单独HCV感染患者，对于传统的干扰素为基础的方案和DAAs方案的持续病毒学应答率（SVR）无明显差异。

二、丙肝抗病毒治疗时HBV再激活的问题

HBV再激活在化疗、免疫抑制剂治疗中是比较多见的，其特点是既往有HBV感染的患者，其HBV的感染状态可以是不活跃的、隐匿的甚至只是既往感染，在接受化疗或免疫抑制剂治疗的过程中由于免疫重建使得HBV DNA从阴性转变为阳性，或者HBV DNA病毒载量较治疗前明显升高，可以伴有肝炎发作。因此，在各种慢性乙肝指南中对于HBV的再激活均有明确的预防和治疗建议。

在应用干扰素利巴韦林治疗慢性丙肝时，HBV再激活的报道并不少见，但几乎不伴肝功能异常。但在DAAs治疗过程中，很快就出现了DAAs治疗过程中及停药后，HBV再激活伴有肝炎发作，甚至肝功能失代偿、患者死亡及肝移植的个案报告，2016年美国FDA收集到24例DAAs治疗HCV感染导致HBV再激活的病例报告，这些病例基线时HBV的血清学状态包括HBsAg阳性、HBV隐匿性感染及HBV既往感染。因此，FDA对已上市的DAAs药物提出黑框警告：所有需要接受DAAs治疗的HCV感染者需要筛查是否伴有HBV感染，注意防治HBV再激活的发生。

Wang等总结了北京302医院与香港天下仁心合作治疗的327例接受DAAs治疗的慢性丙肝患者中，10例HBsAg阳性的HBV共感染患者有3例出现肝炎发作，HBV DNA较治疗前明显升高，经恩替卡韦抗病毒治疗，均取得较好疗效。而在HBsAg阴性患者中，均无HBV再激活现象。Liu等报告台湾111例HCV/HBV共感染的患者，HBsAg均为阳性，经过DAAs治疗后70例（63%）出现HBV再激活，5例ALT升高，2例给予恩替卡韦抗病毒治疗。以上两个队列研究说明，中国大陆及台湾地区的HBsAg阳性HCV/HBV共感染患者，DAAs导致HBV再激活的发生率分别是30%和63%，肝功能异常率分别为30%和5%，酌情给予恩替卡韦治疗，预后良好。

三、干扰素和DAAs引起HBV再激活的异同

Chen等的荟萃分析显示，干扰素和DAAs治疗导致HBV再激活发生率相当，分别为14.5%和12.2%，HCV/HBV共感染以及HBV再激活不影响慢丙肝的SVR（P=0.27），由于HBV再激活导致肝炎发生率分别是0和12.2%，这可以解释DAAs上市后HBV再激活问题引起肝病学界普遍重视的原因。但台湾学者Liu等的报告提示HBsAg阳性的HCV/HBV共感染患者经DAAs治疗时HBV再激活率可以很高，仅少数患者需要抗病毒治疗，所有患者均预后良好。两种治疗方案在HBV再激活的发生时间分别是42周和8周，也就是说，DAAs治疗后HCV RNA载量快速降低，HBV再激活发生的时间更早。另外，不同的研究也显示，已经上市的DAAs药物都有可能导致HBV再激活的发生，并且与HCV基因型无关。

四、对HCV/HBV共感染患者HBV再激活的预防和治疗

对于HCV/HBV共感染患者HBV再激活的问题已经得到肝病专家的充分重视，在中国、亚太、欧洲、美国肝病学会发布的丙型肝炎治疗指南中都有相关问题的处理意见。2018年欧洲肝脏研究学会最新更新的丙型肝炎治疗指南指出，HCV/HBV共感染的患者，对HCV的抗病毒治疗方案同HCV单独感染的患者（B1）；如果HBV感染具有抗病毒治疗指征，应该给予核苷（酸）类似物抗病毒治疗（A1）；HBsAg阳性的患者，应该给予核苷（酸）类似物抗HBV治疗至少维持至DAAs停药后12周，并每月进行监查（B1）；HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者，应在DAAs治疗过程中和停药后12周内，每月检查血清ALT，如ALT出现异常，需检查HBsAg和HBV DNA，出现阳性应该给予核苷（酸）类似物抗HBV治疗（B1）。