2018年多发性骨髓瘤药物治疗汇总

多发性骨髓瘤治疗进展

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种恶性增殖性肿瘤，为浆细胞源性。主要病理特征为骨髓内的浆细胞异常增殖，分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M 蛋白），引发组织、器官的损伤。
根据侵袭部位不同，可出现反复感染（1 年内 2 次以上）、高钙血症、贫血、骨痛、病理性骨折、肾损伤等临床表现。该疾病发病率较高，约占所有肿瘤的 1％，中老年人群高发，在西方国家恶性血液病的发病率排名第二 。

MM 目前尚无治愈的方法。近些年沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等药物的临床应用很大程度的提升了 MM 的缓解率，可无法彻底规避微小残留病灶（MRD）导致的复发。MM 患者的生存期与一线治疗疗效维持时间成正比，由此可见，对于 MM 的治疗的关键之一在于维持治疗。本文主要针对 MM 近年来临床药物治疗及新药试验进展综述如下。

1 免疫调节剂

✔  沙利度胺
初次诊断以及复发难治性的 MM 患者，沙利度胺有很好的治疗效果。它可以加速骨髓瘤细胞凋亡、阻止血管新生、免疫调节，以及对骨髓微环境有一定的调节作用，维持治疗可以对骨髓瘤细胞的克隆有长时间抑制作用，延长 MM 患者的无进展生存期（FPS） 。该药的神经毒性较强，部分患者无法耐受，对需要维持治疗的老年患者可减量使用。

✔  来那度胺
为二代免疫调节剂，可同时作用于体液免疫及细胞免疫，2008 年获准应用于临床。来那度胺可介导 NK 细胞及 T 细胞的活化，地塞米松可通过抑制该活化作用，从而拮抗其免疫调节 [1]，因此应用来那度胺抗瘤治疗时联合使用地塞米松可强化其抗瘤效
果。对于 MM 的维持治疗多以口服单药为主。以 28 天为周期，10 mg/d（第 1 ～ 21 天）的治疗方案，优于 15 mg/d（第 1 ～ 21 天）的持续治疗 。

2 蛋白酶抑制剂

✔  硼替佐米
硼替佐米有抑制血管新生、抑制瘤细胞生长扩散等作用，进而多通路抑制瘤细胞。它可以切断瘤细胞 IL-6 的表达、抑制NF-κB 的活性、降低瘤细胞对骨髓基质的粘附、诱导瘤细胞凋亡等。研究表明，该药对于 MM 的维持治疗效果显著 [2]，该药对于延长 FPS 的时间明显长于沙利度胺及干扰素等药物，但对于延长总生存期（OS）无统计学差异 。

✔  卡非佐米
卡非佐米 2012 年获得 FDA 许可用于骨髓瘤的二线治疗。该药抗瘤细胞作用高于硼替佐米，其为肽酮环氧化物，可高度选择的结合 N 端苏氨酸残基，该过程特异性高，不可逆，进而使得蛋白酶体失活。该药用于Ⅱ期临床试验时发现，肾功能的损伤水平
不影响卡非佐米的不良反应发生、药代动力学及其有效性。

Ixazomib
Ixazomib 为口服蛋白酶体抑制剂。可以联合地塞米松、来那度胺使用，亦或单独使用，对骨髓瘤都能够达到较高的缓解率和相对低的副作用。Ⅲ期临床试验 [3] 对 722 例复发难治性骨髓瘤患者随机分组，分别接受 Ixazomib 和来那度胺加地塞米松（Rd）治疗，结果显示 Ixazomib 组的无进展生存期明显延常。2015 年获准应用。

3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以治疗 MM 在于它可以影响组蛋白、非组蛋白的乙酰化水平，其通过与组蛋白去乙酰化酶的竞争抑制该酶的活性，进而调节基因的表达及蛋白降解。该药联合硼替佐米的效果优于单药。

✔  Panobinostat
Panobinostat 为去乙酰化酶抑制剂，对去乙酰酶的Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ类起到抑制作用，进而调节蛋白质的代谢，阻止骨髓瘤的生长，Ⅱ期临床试验发现 [4] 对 55 例接受过硼替佐米治疗且耐药的患者，予以 PVD（Panobinostat 硼替佐米 地塞米松）方案，总缓解率可达到 34.5%，中位无进展生存期达 5.4 个月。这一研究表明，Panobinostat 可能降低硼替佐米耐药性。

✔  伏林司他
伏林司他 Vorinostat 对去乙酰化酶的Ⅰ类、Ⅱ类起到抑制作用。VANTAGE095 代号的Ⅱ b 期临床试验发现 [5] 对硼替佐米耐药的 MM 患者，联合使用伏林司他，中位总生存期为 11.2 个月，有32% 的患者可达到 2 年。

４ 单克隆抗体

✔  Daratumumab（我司目前已在开展试验，有需求的患者扫文末二维码入群报名！）
Daratumumab 为治疗 MM 的新药，是 IgG1 单克隆抗体。它对可以表达 CD38 的瘤细胞有高度的亲和力，通过抗体依赖的细胞吞噬作用、细胞毒作用，补体依赖的细胞毒等多途径诱导瘤细胞凋亡，对 MM 的有很好的安全性和疗效。对于已经应用 3 种及以上药物（包含硼替佐米、来那度胺）无效的多发性骨髓瘤患者，FDA 准许其应用 Daratumumab。

✔  Elotuzumab
Elotuzumab 为 靶 向 治 疗 药， 骨 髓 瘤 细 胞 可 以 表 达 CS1，Elotuzumab 可直接作用于 NK 细胞和骨髓瘤细胞表面糖蛋白 CS1，
通过抗体依赖细胞毒作用和活化 NK 细胞来抑制瘤细胞增长，2015 年 11 月获 FDA 准许应用于临床，该药联合硼替佐米有较好的治疗效果。

5 信号转导调节剂

Perifosine 是一种信号转导调节剂，可以从分子学水平抑制细胞膜受体与 Akt 结合。人体正常代谢的众多生物学过程需要 Akt的参与调控，但 Akt 激活过度的副作用则是发生肿瘤。Perifosine能够影响多种信号通路，促进恶性细胞凋亡。有实验发现 [6]MM 患
者 Perifosine（50 mg/d）联合 Bortezomib（1.3 mg/m2），病情控制不佳加用地塞米松 20 mg，客观缓解率可达到 41%，中位无进展生存期长达 6.4 个月，中位总生存期 25 个月。

6 基因靶向治疗

多发性骨髓瘤患者体内会发生基因组改变，这种改变较为复杂，但对 MM 的发生有主导作用的突变基因目前仍未确定，部分突变不会引起病情发展，如冒烟型多发性骨髓瘤患者体内存在的尚未明确意义的突变。有证据显示对于 MM 的发病有意义的基因
位点如 FAM46C、SP140 等，可以成为基因靶向治疗的位点，约有4 % 的患者体内存在 BRAF 突变，Vemurafenib 为 BRAF 的靶向抑制剂，可以使复发的 MM 患者在接受治疗后得到持续缓解 。

本文对多发性骨髓瘤的药物治疗及新药使用进行了总结概括，尽管有新药投入到 MM 的治疗中，可以使患者通过诱导治疗、大剂量巩固治疗使 MM 获得缓解，但仍无法彻底治愈，多数患者会进展复发。对于如何使用不同机制的新型药物，达到治疗多发性骨髓瘤的最佳效果，仍需要更多研究。

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