弥漫性大B细胞淋巴瘤（2017版WHO更新要点及间变变型简述）

弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma ，DLBCL）是一类由中等大至大B淋巴样细胞构成的肿瘤，肿瘤细胞的核相当于或超过正常巨噬细胞的胞核，或大于正常淋巴细胞胞核的2倍，呈弥漫性生长模式。DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma， NHL）中最常见的类型，在细胞起源、形态学、免疫组织化学表型、分子遗传学、累及部位、化疗反应及生存率等方面都表现出明显的异质性。

　　1、DLBCL分类：

　　造血与淋巴组织肿瘤2017年版（第4版修订版）WHO新分类按组织形态及部位将大B细胞淋巴瘤分为四类:

　　①DLBCL，非特殊类型（DLBCL, NOS）: 形态学上包括中心母细胞变型、免疫母细胞变型、间变变型以及其它少见的变型（如梭形细胞变型、印戒细胞样变型）；

　　②其他大B细胞淋巴瘤: 包括富于T细胞/组织细胞的DLBCL、原发中枢神经系统DLBCL、原发皮肤DLBCL（腿型）、EBV阳性的DLBCL, NOS、慢性炎症相关的大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿、伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤、原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、HHV8阳性DLBCL、原发性渗出性淋巴瘤；

　　③高级别B细胞淋巴瘤：根据有无MYC、BCL2和/或BCL6的重排分为高级别B细胞淋巴瘤伴MYC、BCL2和/或BCL6重排、高级别B细胞淋巴瘤，非特殊类型；

　　④介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间不能分类的B细胞淋巴瘤。

　　与2008版WHO造血淋巴组织肿瘤相比较，修订版中新增了伴有IRF4重排的大B细胞淋巴瘤，将“老年性EBV阳性的DLBCL”更名为“EBV阳性的DLBCL，非特殊类型”，废除了“特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤之间不能分类的B细胞淋巴瘤”，将该类淋巴瘤命名为“高级别B细胞瘤伴MYC、BCL2 和/或BCL6 重排”或“高级别B细胞瘤，非特殊类型”。

　　2、流行病学：

　　DLBCL是NHL中发病率最高的类型，在西方国家占成人 NHL 的 25%~35%，发展中国家更高。DLBCL主要发生于年龄偏大的成人，中位年龄 60~70 岁，但也可见于儿童和青少年，男性略高于女性。大约40%的 DLBCL 原发结外，可见于结外任何部位，其中以胃肠道最常见，其他结外部位包括骨、睾丸、脾、咽淋巴环、唾液腺、甲状腺、肝、肾和肾上腺。

　　3、临床特点：

　　大多数 DLBCL 患者表现为一个或多个淋巴结迅速肿大，结外部位通常为出现迅速增大的肿块。大约50%的患者处于临床分期Ⅰ-Ⅱ期。大部分患者没有明显的临床症状，约 1/3的患者有B症状（发热、盗汗、体重减轻），且症状的出现多与肿瘤累及的部位有关。

　　4、组织形态学特点：

　　由于DLBCL根据分类不同而呈现出不同的形态学表现，本文仅就疑难病例讨论中涉及的DLBCL, NOS中的间变变型做一个概述。

　　间变变型属于DLBCL普通形态学变异之一，这种变异型的特点是肿瘤呈窦性和/或黏附性生长模式，形似未分化癌，肿瘤细胞由具有奇异核的大细胞构成，可见多核的奇异肿瘤细胞，在部分病例中，还可见到霍奇金和/或R-S细胞，及类似于间变性大细胞淋巴瘤的肿瘤细胞，如图1-图4所示。

图1 淋巴结结构破坏，可见肿瘤细胞黏附呈大小不等的巢状结构（5×10）

图2肿瘤细胞黏附呈巢状，巢周围见纤细的纤维包绕（20×10）

图3瘤细胞体积大，胞浆丰富，透亮或嗜碱性，核膜清楚，染色质粗，核分裂象易见（40×10）

图4 单核及多核奇异肿瘤细胞（40×10）

　　5、免疫表型特点：

　　DLBCL表达全B细胞标记物，如CD19、CD20、CD22、CD79a和PAX5，间变变型的DLBCL也不例外，但也可以丢失其中一种或多种抗原。10~20%的DLBCL表达CD30 ，尤其见于间变变型的病例。5-10%的DLBCL表达CD5，这些CD5阳性的DLBCL病例通常是原发型的DLBCL，很少来源于CLL/SLL转化；CD5阳性的DLBCL不表达CyclinD1和/或SOX11，可用来与套细胞淋巴瘤母细胞变型鉴别，罕见个别DLBCL病例表达CyclinD1和/或SOX11，但缺乏CCND1的易位，且表达模式不同于套细胞淋巴瘤的弥漫和强表达。Ki-67的增殖指数高，通常大于40%，部分病例甚至高于90%。20-60%的病例表达野生型的p53，不存在p53基因的突变。值得注意的是少数DLBCL，尤其间变变型DLBCL，可表达上皮细胞标记物，如AE1/AE3、EMA，在日常诊断工作中需拓宽思路，做充分的免疫组化标记来帮助诊断和鉴别诊断，谨防陷阱。

　　DLBCL, NOS细胞起源的判断：通过联合使用CD10、BCL6、IRF4/MUM1抗体，从免疫表型上将DLBCL, NOS分为生发中心B细胞型（GCB）和非生发中心B细胞型（non-GCB）两个亚型。CD10阳性细胞数大于30%的病例以及CD10阴性、BCL6阳性、IRF4/MUM1阴性的病例都属于生发中心B细胞型，剩下的其它情况都判断为非生发中心B细胞型。然而，这种免疫表型分类与根据基因表达分类的DLBCL, NOS并不完全吻合，随着分子病理的推进，根据基因表达谱来进行DLBCL, NOS的细胞来源判断有望在临床病理诊断工作中实现。

　　造血与淋巴组织肿瘤2017版WHO中提出双表达 BCL2和MYC蛋白的DLBCL，其预后比没有双表达的DLBCL差。新分类中推荐BCL2和MYC判读阳性的阈值为：BCL2≥50%的肿瘤细胞阳性，MYC ≥ 40%的肿瘤细胞阳性。新版分类中同时还指出诊断DLBCL, NOS时，需除外伴有MYC和BCL2重排的双打击高级别B细胞淋巴瘤和伴有MYC、BCL2和BCL6重排的三打击高级别B细胞淋巴瘤。双表达 BCL2和MYC蛋白的DLBCL不一定有BCL2和MYC基因的重排，而非双表达的DLBCL也有个别的病例可以出现BCL2和MYC基因的重排，因此不能根据BCL2和MYC蛋白情况来准确推测是否有BCL2和MYC基因重排，理论上形态学及免疫组化支持DLBCL诊断时应常规进行MYC、BCL2和 BCL6 的FISH检测以除外双重或三重打击高级别B细胞淋巴瘤。文献报道在新分类出台之前曾经诊断的DLBCL中，有4-8%是双打击高级别B细胞淋巴瘤。双表达 BCL2和MYC蛋白的DLBCL在非生发中心B细胞亚型中多见，而伴有MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤多见于生发中心B细胞亚型。伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤治疗和预后不同于DLBCL, NOS，临床需采用更强的化疗方案，且预后差，因此，从DLBCL, NOS中区分出伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤具有临床意义。

图5 间变亚型肿瘤细胞弥漫表达AE1/AE3（20×10）

图6 肿瘤细胞局灶表达上皮膜抗原EMA（20×10）

图7 肿瘤细胞弥漫强表达CD20及CD79a（20×10）

图8 肿瘤细胞表达CD30（20×10）

图9从左至右依次为肿瘤细胞CD10，BCL6和IRF4/MUM1表达情况，提示该例为非生发中心B细胞亚型（20×10）

图10肿瘤细胞表达BCL2（>70%的瘤细胞阳性）和MYC（>70%的瘤细胞阳性），符合双表达BCL2 和MYC 蛋白DLBCL （20×10）

图11  FISH检测：从左至右依次为MYC、BCL2和BCL6基因重排结果，该病例未见重排

　　6、鉴别诊断：

　　间变变型的DLBCL由于肿瘤细胞呈窦性或黏附呈巢状生长，瘤细胞体积大，胞浆丰富且可透亮或粉染，需要与间变性大细胞淋巴瘤、低分化癌、恶性黑色素瘤等进行鉴别。

　　① 间变性大细胞淋巴瘤以儿童、年轻人及老年人多见，常伴有B症状，尤其是高热。主要累及淋巴结，也可累及结外，如皮肤、软组织、肝脏、肺及脾脏，临床分期高（Ⅲ-Ⅳ期）。组织学特点肿瘤细胞可呈窦性或弥漫实性生长，瘤细胞可具有黏附性；具有诊断性的“特征性”细胞（hallmark cells）：瘤细胞胞膜清楚，胞质丰富、淡染、嗜酸或嗜碱，核旁可见一嗜酸性粉染区（相当于高尔基复合体），核卵圆形、分叶状、肾形或胚胎样，一个或多个明显的核仁，分裂象易见；免疫表型瘤细胞恒定表达CD30，大部分病例表达T淋巴细胞标记物，部分病例可失表达全T抗原成裸细胞型，但TCR基因重排阳性。大部分病例表达细胞毒相关抗原（TIA-1、GranzymeB、Perforin）；部分病例表达EMA，约1/3的病例可表达CK。

　　② 低分化癌肿瘤细胞异型明显，细胞之间具有黏附性，一般呈巢分布，少数亦弥漫分布，表达一个或多个上皮的标记物，不表达CD20、CD79a等B淋巴细胞标记，可以与之鉴别。

　　③ 恶性黑色素瘤发生于皮肤、食管及肛管等处，淋巴结内恶性黑色素瘤为转移性，患者一般存在黑色素瘤病史。恶性黑色素瘤肿瘤细胞形态多样，可呈圆形、椭圆形、梭形、上皮样、泡沫细胞样、印戒细胞样，细胞可大、可小，胞质内色素可多可少，表达S100、MelanA、HMB45、CD117。

　　7、治疗及预后：

　　DLBCL是一种高侵袭性肿瘤，一般用多因素化疗可缓解，以 CHOP 化疗方案为主，而R-CHOP 化疗方案的使用（在CHOP方案中加入抗 CD20 的单克隆抗体-美罗华），使生存率有了显著性提高。

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