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新型生物制剂在炎症性肠病中的应用 钱家鸣 北京协和医院 生物制剂已经广泛用于炎症性肠病的治疗。自从第一个生物制剂英夫利西单抗出现之后，科研人员研发出了各种不同作用机制的生物制剂，为IBD治疗提供了多种选择。 来自北京协和医院的钱家鸣教授，在2018'北京第九届免疫介导消化系统疾病论坛'上做了“新型生物制剂在炎症性肠病中的应用”的发言。 下面请看“情报官”来自会议现场的听课笔记。 许多免疫细胞、炎性因子、趋化因子和信号通路关键分子在IBD的免疫反应中起到重要作用，都有可能成为IBD的治疗靶点。如：活化T细胞、促炎症细胞因子、抗炎症细胞因子、白细胞迁移、生长因子和信号通路。 一、抗-TNF生物制剂在IBD治疗中的应用 抗-TNF生物制剂 (Anti-tumor necrosis factor, Anti-TNF) 英夫利西单抗（IFX），是最早应用于临床的生物制剂。 IFX可以使UC和CD患者达到临床缓解，内镜下粘膜愈合。在治疗IBD有里程碑式的意义。 目前抗-TNFα抑制剂有： 英夫利西单抗 Infliximab 阿达木单抗 Adalimumab 赛妥珠单抗 Certolizumab Pegol 戈利木单抗 Golimumab 二、我们为什么仍需要其他的生物制剂？ 有研究发现，由于英夫利西单抗（人鼠嵌合型）本身的免疫原性，使用英夫利西单抗治疗的患者会产生抗抗体（ATI），从而发生失应答（LOR：Loss of Response）。 三、新型药物制剂的研发 目前美国食品药品监督管理局（FDA）已经认证了7种生物制剂用于治疗IBD： 4种TNF抑制剂（英夫利西单抗，阿达木单抗，赛妥珠单抗和戈利木单抗） 2种整合素抑制剂（那他珠单抗和维多珠单抗） 1种IL-12/IL-23（p40）抑制剂（优特克单抗） 四、非TNF抑制剂的新型生物制剂 1. 整合素分子抑制剂 那他珠单抗－α4整合素抑制剂 维多珠单抗—α4β7整合素抑制剂 Etrolizumab－β7整合素抑制 2. 白介素抑制剂 优特克单抗-IL12/IL23抑制剂 3. 下游信号分子阻滞剂 托法替尼－JAK1／JAK3抑制剂 Mongersen－Smad7抑制剂 S1P1抑制剂 五、那他珠单抗 那他珠单抗是全人源性α4整合素单克隆抗体，也是第一个FDA认证临床使用于IBD的非抗-TNF生物制剂。 有2项随机双盲对照研究证实了那他珠单抗的临床疗效。研究均发表在 New England Journal of Medicine杂志上。 一项研究（ENACT-1研究）证实了那他珠单抗诱导治疗的作用，另一项ENACT-2研究则考察了其维持治疗的疗效。 1. 那他珠单抗ENACT-1研究 研究纳入了905例CD患者，在初始治疗时（第0周）随机分组。在第0、4、8周分别静脉注射（iv）300 mg那他珠单抗或安慰剂。在第10周进行有效性评估： 临床应答：使用那他珠单抗组为56％ (408/724)，高于安慰剂组49% (88/181) p=0.05。 临床缓解：实验组为37％（267/724），高于安慰剂组30% (55/181) p＝0.12 研究发现，对于初始治疗时c反应蛋白升高，免疫抑制剂治疗效果欠佳和初始治疗前曾接受抗-TNF治疗的CD患者，经过那他珠单治疗后，临床缓解率或应答率明显高于安慰剂治疗组。 2. 那他珠单抗 ENACT-2研究 ENACT-1研究中那他珠单抗治疗有效的339名（第10周和第12周评估）CD患者入组 ENACT-2研究。 有效性： 那他珠单抗治疗组持续临床缓解率和有效率，明显高于安慰剂组（P<> 那他珠单抗治疗组停用糖皮质激素的比例（初始治疗时仍用激素治疗的患者）显著高于安慰剂组。第60周，那他珠单抗组42％（28/67）停用激素，而安慰剂组仅为15%（11/76）（P=0.001） 严重副作用发生率： 那他珠单抗7％，安慰剂7％ 六、维多珠单抗 全人源性α4β7整合素抗体，选择性抑制肠道淋巴细胞浸润。有两项关于维多珠单抗临床疗效的研究： 1. 维多珠单抗 GEMINI 1研究 入组895名活动期UC患者。 诱导治疗疗效：在第0、2周静脉注射300mg维多珠单抗或安慰剂。评价第6周诱导治疗的有效性。 临床应答：维多珠单抗组47.1%（106 /225），对照组25.5%（38 /149），P<> 临床缓解：维多珠单抗组16.9％ (38/225)，对照组5.4％ (8/149)，P＝0.001 维持治疗疗效：每4周或8周静脉注射300mg维多珠单抗或安慰剂，评价第52周维持治疗的有效性。 临床应答：维多珠单抗每8周注射组56. 6％（69/122），维多珠单抗每4周注射组52％（65/125），对照组23.8％（30/126），P<> 临床缓解：维多珠单抗每8周注射组20. 5％（25/122），维多珠单抗每4周注射组24％（30/125），对照组8.7％（11/126），P<> 严重不良反应发生率：维多珠单抗12.4％，对照组13.5％。 严重感染发生率：维多珠单抗1.9％，对照组2.9％ 2. 维多珠单抗 GEMINI 2 研究 入组1115名活动期CD患者。近50％的患者入组前曾接受抗-TNF治疗。 诱导治疗疗效：在第0、2周静脉注射300mg维多珠单抗或安慰剂，评价第6周（诱导治疗）的疗效。 临床缓解：维多珠单抗组14.5％（32/220），对照组 6.8％（10/148），P=0.02 临床应答：维多珠单抗组31.4％（69/220），对照组 25.7％（28/148） 维持治疗疗效：每4周或8周静脉注射300mg维多珠单抗或安慰剂，在第52周评估有效性。 临床缓解：维多珠单抗每8周注射组39％（60/154），维多珠单抗每4周注射组36.4％（56/154），对照组21.6％（3/153）P<0.001, p=""> 临床应答：维多珠单抗每8周注射组43.5％（67/154），维多珠单抗每4周注射组45.5％（70/154），对照组30.1％（46/153）P=0.01，P=0.005 严重不良反应：维多珠单抗组24.4％，对照组15.3％。 严重感染：维多珠单抗组5.5％，对照组3.0％。 七、优特克单抗 白介素12和23（IL-12，IL-23）p40亚基为靶点的单克隆抗体。 有三项关于优特克单抗临床疗效的研究：UNITI-1 trial（诱导治疗）、UNITI-2 trial（诱导治疗）、IM-UNITI（维持治疗） 1. 优特克单抗UNITI-1和UNITI-2研究 分别入组741和628中重度CD患者。 诱导治疗疗效：第0周单次静脉注射130mg 或 6mg/kg优特克单抗或安慰剂对照。在第6周时评估有效性。 UNITI-1临床应答：优特克单抗130 mg 组34.3%（84/245），优特克单抗6 mg/kg组33.7％（84/249）及对照组21.5％（53/247）P＝0.002 UNITI-2临床应答：优特克单抗130mg 组51.7%（108/209），优特克单抗 6mg/kg组55.5％（116/209），对照组28.7％（60/209），P＜O．001 2. 优特克单抗IM-UNITI研究 维持治疗疗效：每12周或每8周皮下注射90mg优特克单抗或安慰剂对照。第44周评估维持治疗效果。 临床缓解：优特克单抗每12周注射组48.8％（63/129），优特克单抗每8周注射组为53.1％（68 of 128），对照组35. 9％（47/131）,p=0.040 临床应答：优特克单抗每12周注射组58.1％（75/129），优特克单抗每8周注射组为59.4％（76 of 128），对照组44.3％（58/131）,p=0.03 严重不良反应 ：优特克单抗组11.0％，对照组15.0％ 严重感染： 优特克单抗组3.8％，对照组2.3％ 八、托法替尼 Janus激酶（JAK）的口服抑制剂，包括JAK1和JAK3（暂未被FDA认证临床使用） 针对UC患者的研究：1项临床IIb期，平行随机双盲对照临床研究。2009年至2010年，51家临床中心参加 针对CD患者的研究：2项临床IIb期，平行随机双盲对照临床研究。2011年至2015年，80家临床中心参加 1. 托法替尼UC研究 诱导治疗疗效：入组194活动期UC患者。每日口服2次托法替尼，剂量为0.5mg，3mg，10mg，15mg或安慰剂，共口服8周。 临床应答： 对照组42％（20/48）、托法替尼0.5mg组 32％（10/31）、托法替尼3mg 组 48％（16/33）、托法替尼10 mg 61％（20/33）、托法替尼15 mg 78％（38/49）。 15 mg组的临床应答率显著高于对照组，P<> 临床缓解：对照组10％（5/48）、托法替尼0.5mg组 13％（4/31）、托法替尼3mg 组 33％（11/33）、托法替尼10mg 48％（16/33）、托法替尼15mg 41％（41/49）。 10 mg和15 mg剂量组的临床应答率显著高于对照组，P<> 安全性：可以导致高密度和低密度脂蛋白升高，并具有剂量依赖性 炎症副作用：托法替尼3.4％，对照组 8％ 2. 托法替尼CD研究 入组280名中到重度CD患者。 诱导治疗：每日口服2次托法替尼，剂量为5 mg，10 mg或安慰剂，共服用8周。第8周观察临床疗效。 临床缓解：对照组36.7％ （33/90），托法替尼5mg 组43.5％（37/85），托法替尼10mg组 43.0％（37/86）。 临床应答：对照组54.4％ （49/90），托法替尼5mg 组70.6％（60/85）P<0.05，托法替尼10mg组> 维持治疗：每日口服2次5 mg或10 mg托法替尼或安慰剂，共服用26周。第26周评估维持治疗的疗效。 临床应答：每日口服2次托法替尼10mg组的患者，临床应答（CDAI－100）或缓解率高于安慰剂治疗组，但没有统计学差异。 临床缓解：安慰剂28.6％（16/42），托法替尼5mg组39.5％（17/43），托法替尼10mg 55.8％（24/43） 临床应答：安慰剂35.7％（15/42），托法替尼5mg组37.2％（16/43），托法替尼10mg 55.8％（24/43） 安全性：暂未发现托法替尼有严重的副作用 九、鞘氨醇磷酸化受体1和5（S1PR1/5）的激动剂 S1PR1/5定位在淋巴细胞表面，是趋化淋巴细胞游离出淋巴结到肠道的信号转导通路中必要部分，该药目前已用于多发性硬化治疗中。 针对UC患者，进行了2项临床II期，平行随机双盲对照临床研究（ Ozanimod，Etrasimod） 诊断CD患者，进行了1项临床II期，前瞻开放临床研究。 Ozanimod－鞘氨醇磷酸化受体1和5（S1PR1/5）的激动剂的研究 研究入组了197例活动期中重度UC患者。每日口服，剂量为0.5mg，1mg，或安慰剂，共口服32周。 有效性：0.5 mg和1 mg两个剂量，在8周临床应答率分别是54％和57％（对照组37％），32周临床缓解率26％和21％（对照组6％），淋巴细胞绝对值下降49％和32％。 Etrasimod－鞘氨醇磷酸化受体1和5（S1PR1/5）的激动剂的研究 研究纳入了141例活动期UC患者。每日口服，剂量为1mg，2mg，或安慰剂。 有效性：1 mg和2 mg两个剂量临床缓解率与安慰剂比较分别是15.4％，24.5％ 。对照组6.0％ 十、如何选择一线生物制剂 需考虑一下几个因素： 不同因家地区准许上市情况和使用标准 有效性 安全性 给药方式 患者自主意愿 性价比 十一、生物制剂的临床应用流程 一线抗-TNF生物制剂初始治疗反应不足时，不建议更换其他anti-TNF生物制剂 一线生物制剂治疗原发无效的患者考虑更换其他不同作用机制的生物制剂 一线抗-TNF生物制剂继发无效的患者，可以考虑更换二线anti-TNF生物制剂 十二、限制和不足 缺乏直接对比生物制剂疗效的临床研究 选择入组的患者有一定局限性 不能完全反映临床实践的情况 缺乏生物制剂长期有效性的证据 缺乏联合免疫抑制剂治疗的研究（除英夫利西单抗） 总 结 目前有7种生物制剂可应用于IBD治疗，其中3种为非抗-TNF生物制剂（那他珠単抗，维多珠单抗和优特克单抗） 目前那他珠单抗和优特克单抗可用于治疗CD，而维多珠单抗可用于治疗CD和UC． 在选择一线生物制剂时，需要考虑几个因素，包括不同国家和地区药物上市情况和使用标准，有效性，安全性，患者主观意愿，性价比等 许多研发中的生物制剂在临床研究中疗效和安全性结果可观，未来会有更多的生物制剂可应用于临床治疗 (本文内容基于学术会议个人听课笔记，不代表讲课专家观点，仅供个人学习交流) 本周精彩内容回顾（点击回看↓） 冉志华教授丨克罗恩病部分解读 - 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 吴开春教授丨溃疡性结肠炎部分解读 - 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 |
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