  叶健华 广东药科大学第一附属医院 内分泌科 主任医师 当前，糖尿病的流行和对健康的危害已经不容忽视。据国际糖尿病联盟（IDF）第八版全球糖尿病地图的数据，全球有4.25亿糖尿病患者，预计到2045年，将会有近7亿糖尿病患者。根据新版地图，每11名成年人中便有1名糖尿病患者。值得注意的是，我国成年（20-79岁）糖尿病患病人数达到1.14亿，仍是全球糖尿病患病人数最多的国家。其庞大的患者人群和高昂的医疗费用给公共卫生事业造成了巨大的经济负担。尽管胰岛素是最有效的血糖控制手段，然而胰岛素的使用却并不简单。我们都知道有智慧的治疗可以延长糖尿病患者的寿命，而成功的胰岛素治疗则需要更多智慧。 Diabetes 长效机制来源于独特分子结构 理想的胰岛素替代治疗应尽可能模拟健康人群生理状态下的胰岛素分泌模式,而地特胰岛素正是这样一种模拟生理模式的基础胰岛素类似物。此外，地特胰岛素还是第一个将脂肪酸与胰岛素分子结合而获得的胰岛素类似物，其在人胰岛素的基础上，将B30位的苏氨酸去除，在B29位的赖氨酸上增加一个14碳的脂肪酸侧链。 那么，这种结构的优势是什么呢？ 一方面，当地特胰岛素注射入皮下组织后，通过自身聚合形成双六聚体从而使其在皮下组织的扩散和吸收速度减慢；另一方面，当其进入外周血液循环后，可与白蛋白发生可逆性的结合，进一步减缓其作用于靶组织的速度，从而真正实现“一天一次，有效降糖”的作用。 始于循证：随机对照实验（RCT）证实地特胰岛素一天一次长效作用 Klein研究是一项随机、双盲、对照研究，旨在评估2型糖尿病（T2DM）患者中采用钳夹检测地特胰岛素的药效动力学特性。结果表明，地特胰岛素和甘精胰岛素的作用持续时间均达到24小时，可发挥长效降糖作用，并在不同临床相关剂量（0.4 U/kg/d、0.8 U/kg/d）下，它们的葡糖糖输注率曲线几乎完全相似。汇总多项相关研究发现，在不同人群和剂量下，胰岛素的作用时间各异，但在T2DM中，地特胰岛素和甘精胰岛素的作用时间都可达24 小时。 另一项随机、双盲、交叉对照的AB King研究中，地特胰岛素 、甘精胰岛素一天一次注射， 24 小时动态血糖监测（CGM）曲线下面积的比值为0.941 (90% CI: 0.855; 1.001) ，这表明地特胰岛素和甘精胰岛素的控糖疗效相当。且两种胰岛素具有相似的平均剂量（分别为26.3 U/d和26.6 U/d）、相似的血糖达标时间（分别为3.8天和3.5天）。 PAPA研究发现，对于口服降糖药控制不佳的T2DM患者，加用一天一次的地特胰岛素可有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖(FPG) 水平（图1）。   图1 一天一次地特胰岛素，有效降低HbA1和FPG水平 COCHRANE荟萃分析共纳入4个临床研究，研究时间持续24至52周，共2250例T2DM患者随机接受地特胰岛素或甘精胰岛素治疗，结果显示地特胰岛素与甘精胰岛素疗效（HbA1c、FPG降低）、安全性（整体、夜间及严重低血糖发生率）相当。另一项中国荟萃分析，对2000年1月至2015年7月间对比地特胰岛素与甘精胰岛素疗效与安全性的RCT进行检索，共纳入14项研究的946例T2DM患者，数据显示地特胰岛素在T2DM患者中应用亦可有效降低HbA1c和FPG水平，疗效与甘精胰岛素相似。 确证指南：国内外多部指南推荐地特胰岛素一天一次用于起始/强化治疗 2018 美国糖尿病学会（ADA）糖尿病诊疗标准推荐长效基础胰岛素类似物（包括地特胰岛素、甘精胰岛素、德谷胰岛素）可替代中效胰岛素——中性鱼精蛋白锌（NPH）胰岛素，以减少低血糖风险。2018 美国临床内分泌医师协会/美国内分泌学会（AACE/ACE）T2DM综合管理共识声明推荐基础胰岛素类似物优于NPH， 注射一次基础剂量可维持24小时平稳的胰岛素水平。同时，ADA指南、AACE/ACE共识以及2015 美国糖尿病学会/欧洲糖尿病研究协会（ADA/EASD）T2DM高血糖管理立场声明均推荐地特胰岛素作为基础胰岛素类似物，可用于起始、强化胰岛素的治疗方案。 《中国2型糖尿病防治指南（2017版）》提出，胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的效能相似，但在减少低血糖发生风险方面胰岛素类似物优于人胰岛素。且在更新中强调：降糖治疗应更积极，更早起始胰岛素。新指南将胰岛素由三线治疗药物上升为二联治疗药物。并在常规胰岛素治疗路径中指出，口服降糖药治疗3个月后HbA1c≥7.0%的患者可以起始基础胰岛素治疗，并推荐基础胰岛素起始剂量为0.1~0.3U/kg/d。新指南推荐的基础胰岛素类似物包括地特胰岛素、甘精胰岛素、德谷胰岛素。 应用临床：一天一次地特胰岛素的安全有效性在真实世界的应用中得以验证 随着地特胰岛素临床应用的增加，其在真实世界中的证据也得以累积。那么，真实世界中地特胰岛素的应用现状又如何呢？ 临床实践中，多种方案应用地特胰岛素可显著降低HbA1c，改善FPG。无论对于未使用胰岛素的患者，亦或是已使用胰岛素的患者，地特胰岛素治疗的有效性均已经在PREDICTIVE、SOLVE、A1chieve等多项研究中得到了证实。 我国ORBIT研究纳入真实世界中近2万例口服降糖药控制不佳的T2DM患者，旨在评价起始基础胰岛素的疗效及安全性。治疗6个月后，地特胰岛素改善HbA1c和FPG水平与甘精胰岛素相似，显著优于NPH（图2、图3）。此外，三种基础胰岛素严重低血糖发生率无显著差异，NPH轻度低血糖发生率显著最高，地特胰岛素体重增加显著最少。美国ADA/EASD T2DM高血糖管理立场声明强调，有效降低血糖、对体重影响小及低血糖风险小，对于糖尿病治疗药物的选择至关重要。因此，ORBIT研究的结果在真实界中很好的验证了地特胰岛素的优越性。  *P＜0.01vs NPH 图2 地特胰岛素改善HbA1c水平与甘精胰岛素相似，显著优于NPH  *P＜0.01 vs NPH，#p<0.05 vs NPH 图3地特胰岛素改善FPG水平与甘精胰岛素相似，显著优于NPH 小结 总之，因具有独特的分子结构和延长作用机制，地特胰岛素的作用持续时间长达24小时，一天一次应用便可显著改善糖尿病患者的血糖控制。目前已有众多的RCT及真实世界证据证明地特胰岛素作为基础胰岛素，可以实现“一天一次，有效降糖”。在国内外指南中地特胰岛素作为基础胰岛素，亦被推荐用于起始及强化胰岛素治疗方案。可见，地特胰岛素是一种理想的基础胰岛素，为胰岛素治疗提供了更好地选择。 |
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