【原】专家解析——啥时候该开始用胰岛素治疗？

虽然人们已经充分的认识到了降糖达标在糖尿病并发症预防方面的重要性，但令人感到不安的是，在全球范围内，2型糖尿病的治疗现状和控制状况却非常令人遗憾。我国的糖尿病控制状况也很不乐观，大多数的糖尿病患者并没有得到有效的管理。导致血糖控制不佳的原因很多，其中胰岛素的使用不够及时和不够理性是重要原因之一。

一、在2型糖尿病治疗中胰岛素的使用时机值得商榷

目前，在我们糖尿病医生所掌握的降糖药物中，毫无疑问，最引人瞩目的当属胰岛素了。作为迄今为止最强的降糖药物，胰岛素的降糖能力自然是无庸质疑的。自从1922年初开始在临床应用以来，胰岛素拯救了无数糖尿病患者的生命，居功甚伟。

但是，正如任何事物都具有两面性一样，胰岛素也不例外，低血糖、体重增加、注射给药及需要密切监测血糖等问题一直是其挥之不去的阴影。在临床上，正是因为这些问题在很大程度上限制或阻碍了胰岛素在2型糖尿病患者中的及时使用。

因而，在2型糖尿病治疗领域，在很多的情况下，这一最为强大的降糖武器常常是以杀手锏的角色在最后的关头最后登场的。因此，在相当多的情况下，胰岛素这一最重要的武器并没有及时的发挥出其应有的作用。

针对这个问题，我们从患者的层面来看，这不能不说是一种悲哀。而从医生的角度出发，则更多的是一种无奈。造成这种局面的主要原因在于在胰岛素的使用理念方面尚存在有较大的偏差。

现已明确，导致2型糖尿病发病和病情进展的主要病理生理基础是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷，其中胰岛β细胞功能的进行性减退既是2型糖尿病发病的中心环节，也是推动2型糖尿病病情进展的最主要驱动力量。

但是，到目前为止，还没有任何一种口服降糖药物在临床上能够被证明可以确切地改变2型糖尿病患者β细胞功能衰退的进程。随着病程的进展，由于β细胞功能的持续下降，口服降糖药物不论是单用，还是联合应用，往往均难以维持血糖的长期稳定达标，这就需要及时的启动胰岛素的治疗。

但目前的现状是，大部分的2型糖尿病患者为了方便及对胰岛素治疗存在某些误解等原因还是热衷于接受的单纯的口服降糖药物的治疗，对及时启动胰岛素的治疗不够积极，甚至存在不同程度的抵触心理。

在2007年EASD年会上公布的IDMPS研究（国际糖尿病治疗实践研究）2型糖尿病亚组阶段资料基线数据显示，在全球范围内，66.9%的2型糖尿病患者单纯接受口服降糖药物治疗；而糖化血红蛋白（HbA1c）<7%的2型糖尿病患者人数仅有32.7%，这一组数据表明目前在临床上还存在着大量的以口服药物治疗为主、但血糖控制并不理想的患者。

因此，对于那些采用传统的阶梯模式治疗的2型糖尿病患者，常常是到了不得不使用胰岛素时才启动胰岛素的治疗，而这时，患者往往已经很长时期处于血糖控制不佳的状态，很多患者甚至已经在经受着各种并发症和合并症的困扰了。

胰岛素，作为在糖尿病治疗领域最有效、最经典、历史最悠久、最具循证医学证据的降糖药物，没有发挥出其应有的作用，这不能不说是一种巨大的遗憾。

二、2型糖尿病胰岛素的起始治疗策略的指南建议及临床依据

胰岛素，自1922年开始在临床应用以来，经历了90余年的风雨历程，同1923年10月实现商品化正式上市时相比，现在的胰岛素已经在很多方面发生了起初无法想象甚至是无法理解的全面而深刻的变革，在有效性和安全性方面得到了全面提升。

我们现在所面对的是几乎可以满足各种需求的全系列的胰岛素家族：从动物胰岛素到人胰岛素，再到可以更好模拟生理性胰岛素分泌的胰岛素类似物；从超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素到长效胰岛素类似物；从单一比例的胰岛素到各种比例的预混胰岛素。系列齐备，琳琅满目。

现在，我们有理由期待，这些经历了风雨磨练、历久弥新的胰岛素制剂能够在控制血糖、延缓2型糖尿病病情的进展、减少或尽量避免并发症的发生和发展方面发挥出更大的作用。这不仅是胰岛素制剂本身所应尽的职责和义务，也是我们所处的这个时代的希冀和呼唤。

伴随着胰岛素制剂、胰岛素注射装置的飞速发展和简易血糖监测手段的不断普及，以及胰岛素临床应用循证医学证据的进一步积累，胰岛素的治疗理念也在逐渐发生着显著而深刻的变革。

1、胰岛素起始时机的把握

在2006年8月公布的美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病学会（EASD）联合共识里，我们看到了胰岛素治疗理念的具有革命性的飞跃。在该共识里，同传统的理念相比，胰岛素的临床定位发生了令人惊异的变化。

该共识建议：对于新诊断的2型糖尿病患者，应用单种口服降糖药物治疗3个月不达标者，就可以启动胰岛素的治疗。如应用两种口服降糖药物治疗3个月不达标，也建议启动胰岛素的治疗。在新指南里，胰岛素的定位变化显著，胰岛素不再是最后一道防线，胰岛素悄然重返降糖前沿。

在2007年11月正式公布的新版《中国2型糖尿病防治指南》里，我们也欣然的读到了胰岛素治疗理念方面的显著更新。

该新版指南明确指出：胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。指南同时强调，理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式，即餐时胰岛素加基础胰岛素的治疗模式。

在启动胰岛素治疗的时机方面，新版指南建议：在生活方式和口服降糖药物（OHA）联合治疗的基础上仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗；一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白（HbA1c）仍大于7.0%时，就应该开始启动胰岛素治疗。

在新版指南推荐的治疗程序中明确建议：超重/肥胖的2型糖尿病患者应在饮食、运动、控制体重的同时首选双胍类药物，如果3个月后HbA1c>6.5%，即应联合使用其他不同作用机制的口服降糖药物；再经过3个月的治疗后，如果HbA1c仍然>6.5%，则应该联合胰岛素治疗。

对于非超重的患者，在饮食、运动、控制体重的同时可以选用任何一种或多种口服降糖药物；治疗3个月后，如果HbA1c>6.5%，就可以联合应用胰岛素治疗。

由此可见，新版指南在胰岛素的使用方面展现出了更加积极的姿态，胰岛素不再是最后的武器，而是当用则用，该出手时就出手，目的非常明确，就是尽早实现血糖的良好控制。

而在2011年底所正式公布的最新修订的《中国2型糖尿病防治指南》里，我们看到了这种积极使用胰岛素理念的延续。

2、胰岛素起始方案的选择

基础胰岛素起始

在如何启动胰岛素治疗方面，2007版《中国2型糖尿病防治指南》建议：基础胰岛素（包括中效或长效胰岛素）应作为口服药物失效时OHA联合胰岛素治疗的首选用药，也就是说，基础胰岛素是口服降糖药治疗失败后进行联合治疗的首选。

中国新版指南的建议与2008年美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）的共识是相互一致的，该共识也指出，当新诊2型糖尿病患者进行生活方式干预和二甲双胍治疗3个月仍不能达标时，积极加用基础胰岛素疗效最佳。推荐基础胰岛素的原因在于基础胰岛素可通过对空腹血糖的全天控制从而促进HbA1c和餐后血糖水平的达标，保护胰岛功能和减缓β细胞功能的衰退。同时，采用基础胰岛素治疗实现空腹血糖正常化也是针对餐后血糖增高进行个体化治疗的基石。

在2010版《中国2型糖尿病防治指南》里，对胰岛素的起始治疗方案进行了更新，新版指南建议：两种口服药联合治疗控制血糖不达标者可加用每日一次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素。起始胰岛素方案的选择，从首选基础转为基础预混并行。

基础胰岛素起始方案依然是胰岛素起始方案中最重要的选择之一。

在基础胰岛素的使用方法上，患者可继续OHA治疗，同时联合中效或长效胰岛素睡前注射；基础胰岛素的起始剂量一般为0.2 单位/公斤体重；可以根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，根据血糖的水平每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标；如空腹血糖已经达标但餐后血糖尚未达标，可根据患者具体情况在相应的主餐前加用餐时胰岛素注射。

基础胰岛素包括中效和长效胰岛素。哪一种是更理想的生理分泌模式的基础胰岛素？

很显然，理想的基础胰岛素作用应该能覆盖全天24小时，无明显峰值，从而避免空腹和餐前低血糖。由此看来，长效胰岛素类似物，如甘精胰岛素，是符合指南推荐的更加理想的基础胰岛素，是进行基础胰岛素治疗的一种更加合理选择。

2003年发表于Diabetes Care杂志的Treat-to-Target研究是一项多中心，随机对照试验，共有765例口服药物控制不佳的2型糖尿病患者入选，这些患者既往未曾使用过胰岛素，HbA1c水平在7.5%-10%。患者在原有口服药物的基础上随机接受睡前注射甘精胰岛素来得时或NPH，治疗24周。

主要观察指标是研究终点时达到HbA1c≤ 7.0%的目标值，且不发生血糖£4.0 mmol/L (£72 mg/dL)的夜间低血糖的患者百分数。与NPH胰岛素组相比，来得时®组比NPH组多25％的患者达到“安全达标”的目标，即终点时的HbA1c≤7%，没有夜间低血糖。

来得时组低血糖发生率较NPH组低60%，P值有统计学差异。所以：来得时+OAD有效促进A1C达标优于NPH+OAD。

2004年发表在Endocrine Pract杂志上的一项涉及2304例糖尿病患者的荟萃临床研究分析结果显示：来得时降低空腹血糖幅度超出NPH 16%，P=0.0233；同时显著降低血糖的发生率(-29%)，p<0.0001。

2007年公布的一项多中心、随机对照的开放性研究中，164例OAD血糖控制不佳的老年性患者(>65y)随机入组，其中130例患者参加分析，临床研究显示：对于老年患者(>65y)，相比2次/天注射预混胰岛素治疗，1次/天来得时联合OAD更能有效降低空腹血糖(+43%)、改善血脂、以及减少低血糖的发生，且更加安全和方便。

2008年ADA年会上公布PREDICTIVE研究的初步结果显示：经过52周的治疗，一天注射一次地特胰岛素作为胰岛素起始治疗，可使HbA1C显著下降l.67％（P<0．01），空腹血糖下降4.32 n mol／L（P<0．01）。而且重要的是，地特胰岛素既没有增加低血糖的发生风险，也没有影响患者的体重。

因此，地特胰岛素降糖疗效显著，同时具有良好的安全性和耐受性，同甘精胰岛素一样，也是胰岛素起始治疗的理想选择之一。

同中效胰岛素NPH相比，长效胰岛素类似物更符合基础胰岛素的生理分泌模式，其作用强度波动较小，一定程度上可由于减少胰岛素作用强度波动造成的两餐间和夜间的低血糖风险，因此，在临床上更有利于安全实现血糖的控制目标。

但是，由于中效胰岛素临床使用历史悠久，价格便宜，如果能够掌握好其作用特点和临床使用中的一些技巧，仍然是可以起到安全有效的降糖作用。

预混胰岛素起始

2007版《中国2型糖尿病防治指南》在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗。

而在2010版《中国2型糖尿病防治指南》里则把预混胰岛素提到了与基础胰岛素并行的位置，2010版指南建议：两种口服药联合治疗控制血糖不达标者可加用每日一次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素。

2005年发表在DiabetesCare杂志上的INITIATE研究是一项为期28周的平行随机对照研究，233名OAD口服药治疗血糖控制较差的2型糖尿病患者随机加用甘精胰岛素一天一次qd 或 门冬胰岛素Aspart 70/30 一天两次bid。结果显示：门冬胰岛素30组的HbA1C下降幅度要显著优于甘精胰岛素治疗组（差值为0.43%）。

2006年发表在Diabetes ObesityMetabolism杂志上的1-2-3研究观察了100名服用2种以上口服降糖药或1种口服降糖药联合每日1次基础胰岛素血糖控制欠佳（HbA1c在7.5%与10.0%之间）在12个月以上的2型糖尿病患者，加用1次门冬胰岛素30治疗16周后，HbA1c小于6.5%的患者比例为21%，加至2次门冬胰岛素30后，HbA1c小于6.5%的患者比例为52%，加至3次门冬胰岛素30 后，HbA1c小于6.5%的患者比例为60%。

在2007年ADA年会上公布的一项多中心、随机、开放性、平行组研究考察了口服药控制欠佳的321位T2DM患者中每日两次或每日三次双相门冬胰岛素30（诺和锐®30）的有效性和安全性。

结果表明，每日两次及每日三次双相门冬胰岛素30组的HbA1c的下降幅度分别为2.52%和2.82%，不同治疗方案低血糖的危险没有显著性差异。该研究提示：诺和锐® 30 每日两次治疗是口服药控制欠佳的T2DM患者胰岛素初始治疗有效和安全的选择。

同时在2007年ADA年会上公布的Present 研究观察了7317例采用口服降糖药物治疗HbA1c≥7%的T2DM患者改用诺和锐®30治疗的临床疗效，研究表明，既往接受口服降糖药物治疗不达标的T2DM患者改用诺和锐® 30治疗后，空腹及餐后血糖均明显下降，平均HbA1c下降 2.17%。

以上4项临床研究表明，对接受口服降糖药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，预混胰岛素可以作为胰岛素初始治疗的有效选择。

在使用方法上指南建议：起始的预混胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体重/日；按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前；根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量；每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标。

在临床实践中，如何选择胰岛素起始治疗方案，是基础？还是预混？两种方案各有何特点？2010版《中国2型糖尿病防治指南》编写说明对胰岛素起始治疗的选择进行了如下的注解：首选基础胰岛素的优点是简单易行，患者依从性好，对空腹血糖控制较好，低血糖相对较少。预混胰岛素，每天1次的方案也是比较方便的起始治疗选择，每天2次注射疗效较1次注射为好，但低血糖发生率相对较高。

由此可见，基础和预混方案是各具优势的，具体如何选择，可以根据患者的具体情况辩证选择。

2型糖尿病最突出的特点之一在于它的进展性。这就部分的解释了为什么各种指南都充分的强调早期干预的重要性。

不断更新的指南在传统的糖尿病治疗模式的基础上，均提出了更加积极的治疗理念和临床策略，在胰岛素的使用方面也给出了更加积极的建议。这对于指导临床医生更加合理的使用胰岛素以使患者更好的实现血糖控制达标、更好的改善患者预后必将起到积极的推动作用。制订指南的意义也就在于此吧。

我们要更加积极的控制好糖尿病，参照指南，通过理性、安全的血糖管理和对其他所有心血管危险因素的控制，努力让已经患病的糖尿病患者远离各种急、慢性并发症的困扰，降低其致残率和致死率。

总之，在糖尿病的血糖管理策略中，胰岛素的起始治疗应积极而理性，在时机方面，绝非越早越好，而是及时就好。在方案选择方面，没有最好，只有更适合。

我们应理性把握时机，辩证选择方案。

郭启煜 教授

中国海军总医院主任医师，研究生导师，教授，医学博士

擅长：糖尿病、甲状腺疾病肥胖等，内分泌代谢性疾病，类风湿、强直性脊柱炎、痛风等风湿免疫性疾病。

出诊时间：海军总院 周一下午

北京瑞京糖尿病医院 周二全天