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CTC研究史 从临床历史上看，CTC于1869年被澳大利亚人Thomas Ashworth首次发现，他从一名38岁的癌症患者的隐静脉取血，直接涂片，观察到了从实体肿瘤脱离进入血液循环的肿瘤细胞，并率先提出了CTCs的概念。这点就补充了我们对血液成分的了解。  1976年，Nowell将CTC定义为：来源于原发肿瘤或转移肿瘤，获得脱离基底膜的能力并入侵通过组织基质进入血管的肿瘤细胞。 1998 年，第一次发现 CTC 和病理分期强相关，即 CTC 具有反映患者病情严重程度的可能性； 2004年，发表于《新英格兰医学杂志》上的一项前瞻性多中心临床研究表明，治疗前CTC的数目是转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期的独立预测指标。 2007年，ASCO（美国临床肿瘤学会）将CTCs纳入了肿瘤标志物；2010 年，发现早期肿瘤中也有 CTC 的存在；2012年，CFDA批准循环肿瘤细胞检测设备用于临床检测。 2013 年，CTC 分型已经可以精准地指导乳腺癌用药；2013年，CTC 检测纳入美国医保。 2014年Cell上发表CTC与转移的关系，CTC clusters是来自于肿瘤的一群细胞，在血管中发生聚合的细胞不是CTC clusters。CTC clusters和单个CTC相比很少，但是其转移潜力增加了20-50倍。 2014年Oncotarget上CTC核型分析表明8号染色体不同倍体对于紫杉醇、顺铂化疗敏感或耐药存在相关性。根据CTC 8号染色体核型或者HER2 表达可以监测胃癌患者化疗耐药以及评估治疗疗效。 2014年和2015年分别在Nat Biotechmol和Oncotarget发表了CTC-全外显子组测序和全基因组测序，说明了CTC-单细胞测序打开了研究癌症异质性的大门。 2016年2月8日，发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上一项研究揭示了CTCs的一个新作用——癌症治疗。研究人员在论文中描述了他们如何修饰CTCs使其具有抑制肿瘤生长的功能，并揭示了在小鼠模型中的检测结果。 CTC技术发展史 CTC由于含量很少的问题，如何分离和鉴定就是个研究课题。从技术发展史上来看，CTC分离技术分为三代：第一代粗分离技术，通过细胞筛、密度梯度离心将CTC分离出来，理论依据在于认为侵蚀性细胞的大小、密度与其他细胞不同，通过这一特性可以将CTC分离出来；第二代免疫磁珠技术通过正向、负向筛出CTC细胞，利用CTC的EpCAM特异性抗体正向筛选CTC，或者利用白细胞的CD45特异性抗体负向筛选CTC；第三代芯片技术，包括准芯片、微流式技术。前者按照大小、密度、正负向集成到芯片上去，以筛出CTC；后者利用EpCAM或其他抗体，增加血液的停留时间，附着CTC。  分离 CTC 后接着是鉴定步骤，CTC 鉴定技术主要为三类： 细胞免疫荧光技术和FISH技术最为普遍；后续可以衔接靶向 PCR 技术， 高通量测序等做分子层面的研究。  CTC临床意义 1.早期诊断：对于肿瘤的常规检测而言，例如影像学；往往在一公分左右，医生也不认为是异常；通过发表的文章来看，即使很小的情况下，也可以检测出CTC；这样就比影像学提前了很多时间；可以作为早期诊断。 2.辅助诊断：平常的检测，很难确诊的，此时辅以CTC计数结果，就可以进行有效的确诊。 3.辅助分型分期：近年来，CTC检测在临床上的应用使之成为了TNM传统分期系统的有效补充，从而指导下一步的治疗。 4.快速评估疗效：治疗后的快速评估，根据CTC个数判断治疗效果，无创且快速。 5.辅助评估生存期：根据CTC个数预估存活时间，是一个比较好的量化指标。 6.辅助靶向用药：比如捕获CTC后进行PCR测序或者二代测序，探究用药靶点及耐药靶点；或者CTC体外培养，探究药物敏感性及耐药性。 7.辅助判断是否化疗：术后CTC数目大于阈值，建议强化术后辅助化疗。 8.实时监控：整体疗效把控，如有异常，考虑是否产生耐药性或者转移复发等情况。 9.化疗敏感性：有研究表明，CTC中的8号染色体不同倍体对紫杉醇、顺铂化疗敏感或耐药性存在相关性；通过对晚期胃癌患者的8号染色体倍性检测分析，发现4倍体和多倍体在化疗后显著降低，揭示了四倍体和多倍体对化疗比较敏感；发现三倍体没什么变化，说明三倍体的化疗抗性是本身存在的。 10.转移潜力预测：有研究表明，CTC癌栓具有的转移潜能是单个CTC的20-50倍。因此根据检测的癌栓情况预测转移可能性，提出个体化诊疗方案。  在研究上，CTC不仅可以做细胞层面的研究，还可以做分子层面的研究；在应用上，CTC不仅是肿瘤早筛的利器，还是实时监控、疗效追踪及个体化治疗的敲门砖。 |
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