|
当前火热的PD1抑制剂包括Opdivo （简称O药）、Keytruda （简称K药）、以及PD-L1抑制剂Tecentriq ( 简称T药）均毫无悬念的在PFS和OS数据上超越了化疗药物，让病友看到了免疫药品对传统化疗药物的对比优势。 但至今未能看到这3支药物在非小细胞肺癌领域中针对EGFR和ALK基因突变类型患者的研究数据（与靶向药物对比），而且普遍缺乏这类数据，单药响应率低并缺少对比优势是其中一个主要原因，这不免有点让人失望和沮丧。 在国内临床入组中，总是把肺癌EGFR和ALK突变病人明确排除筛选条件之外（因为一线有成熟的靶向药物治疗选择），却对肺鳞癌以及基因全阴类型的肺癌人群过于青睐（因为一线没有太多成熟的靶向药物治疗选择），难道真应了那句话：鱼与熊掌不可兼得？ 不急，让我们慢慢谈起..........  过往抗癌过程中流行两个观点 1）种子和土壤的关系 一方面要控制好种子（癌细胞），譬如消灭或者控制好种子（用放化疗手术靶向等），一方面又要改变土壤（癌细胞栖息地），让癌细胞转移、复发和落地生根的梦想成空，但什么是土壤呢？ 是身体还是某一靶器官还是免疫系统？ 今天来看，其实就是肿瘤微环境。控制或者改变肿瘤微环境，就能在抗癌中稳居上风，所以人类开发了PD1以及PD-L1抗体寄希望于来改变肿瘤微环境中遭到抑制的T细胞，解除障碍，让T细胞发挥杀伤肿瘤功能进而改变肿瘤微环境的土壤，但为何EGFR突变的肺癌人群有效率如此之低？ 肿瘤微环境的土壤如此难以改变？ 种子是可以考虑剿灭和清理走的（手术靶向放化疗方法）；土壤（肿瘤微环境）是应该考虑改变和调理的，这改变了过去仅仅把土壤思考为靶器官的观点，这个想法将决定你对接下来应用PD1和其它免疫疗法的期待高度，如果要像剿灭种子那样的想法去缩小肿瘤消灭肿瘤，在肺癌EGFR突变的范围里，我大都会说不要这样摆放高度，否则失望会很大，做到调理和改善，真正的肿瘤微环境改善即可，或许能有机会占据抗癌主动。 2）肿瘤是一个不能愈合的伤口（炎症） 试试内外伤口不能愈合或者不消毒或者不缝上针线会怎样？譬如电影《第一滴血》 中男主人公兰博对受伤的胳膊伤口自我缝针情节让人印象深刻，因为知道如果持续不处理就会遭受感染和发炎，严重会危及生命，缝针处理伤口控制感染是一个受过严格训练的特种兵的必修课。这个比喻也提示了肿瘤和炎症的不离不弃的关系，肿瘤微环境本来就是一个炎症环境，所以抗炎手段将贯穿整个抗癌过程中，丝毫容不得马虎大意，当本身免疫系统出错时，肿瘤“策划”的炎症就很难下调，外来的感染也更易侵犯，肿瘤也热衷于通过宿主的炎症状态来进行转移和增殖，另外同时对免疫系统进行抑制，让免疫监视功能失败，所以很多人因为免疫系统紊乱就倒于炎症而不是一个细小的原发肺部肿瘤，而肿瘤产生的原因，不就本来是身体免疫系统监视和清除功能的出错吗？ 除了抗炎，其实我还想加上抗凝（血栓），肿瘤有能力改变凝血因子，这篇医疗文档早已发表，实战屡屡证明，所以抗炎和抗凝在抗癌整个治疗战线中，务必日日预防，马虎不得。 以上两个观点实际均毫无例外的牵涉到了人体内的免疫细胞和免疫系统，譬如和肿瘤微环境有关的T细胞，还有和炎症发生相紧密关联的整个免疫系统，只是几十年前并没有今天对免疫世界的奥秘如此研究的深入。 毕竟，进步到微观世界和免疫世界，是需要时间代价的。 抗癌过程中肿瘤微环境进化和免疫系统的较量 过往习惯喜欢谈分期，从1-4期，或者喜欢划分为早、中、晚期，或者开始故作保守的谈还有多久多久时间的预后（因为是晚期），结果却发现很多晚期患者至今还活的好好的。到现在我们还没有彻底明白肿瘤如此强大如此热衷转移的肺癌晚期患者是如何长期活下来的。他们是如何在实战中解决种子和土壤的关系的。事实上，这个过程中，本身的免疫力量同样占据着举足轻重的作用，每个人身体的免疫力量价值不一，这和你是不是体重300斤或具备高大威猛健硕的体质，是不是一个运动员并无太大关系。 所以，肿瘤微环境的进化期，21重新划分为3个期：肿瘤进化期（免疫清除期）---肿瘤平衡期（免疫平衡期）---肿瘤强势期（免疫逃逸期），其中的每个阶段，肿瘤的自我适应性挑选和进化都是一个历程，这种肿瘤微环境（土壤）的进化是你从未见过的最强大的进化形态。 上图里的橘红色是肿瘤微环境进化力量，灰黑色是免疫监视和免疫控制力量 上图左圆形是肿瘤进化期（免疫清除期）：这个抗癌阶段大都处于治疗有效早期（越长越好），你会发现各类靶向和放化疗的锐度和力度的锋利，这些手段能轻易控制住或者剿灭种子（癌细胞），免疫监视和抑制肿瘤力量对肿瘤微环境有强大的压倒性力量，但并不能完全阻止肿瘤微环境的进化，手术的切除同样利于肿瘤微环境进化力量的衰落，更利于控制，全身血相和生活质量在这个阶段同样会让人比较满意，炎症极少发生。 上图中圆形是肿瘤平衡期（免疫平衡期）：这个抗癌阶段大都处于治疗有效中期（越长越好），你会发现各类靶向和放化疗的锐度和力度的下降，这些手段能轻易稳定住种子（癌细胞），但免疫监视和抑制力量肿瘤已经开始下滑，肿瘤微环境进化到一个能与免疫力量相抗衡的一个阶段并不能阻止土壤（肿瘤微环境）进化，全身血相以及生活质量在这个阶段会开始发生下跌的趋势，炎症时有发生。 上图右圆形是肿瘤强势期（免疫逃逸期）：这个抗癌阶段大都处于治疗失败后期（应及时调整治疗手段），你会发现各类靶向和放化疗的锐度和力度的失败和全线耐药，癌细胞活跃度占据明显优势，免疫监视和抑制肿瘤力量衰落，肿瘤微环境进化到一个强势优势阶段，全身血相变差，炎症频繁伴随或难以下调，生活质量下降很快。 以治疗有效的早、中、后期来划分免疫力量和肿瘤进化阶段，而不再是以淋巴转移状态来分期，这解释了确诊晚期并且癌负荷高的肺癌患者的一些治疗问题和担忧，同时，也提醒了我们为何不停强调肺癌患者应用PD1和PD-L1抑制剂应该选择的最佳时机：免疫监视期（肿瘤进化期） 以及 免疫平衡期（肿瘤平衡期）。 不在此时，又在何时？ 改善土壤（肿瘤微环境），当选择最佳时机。 种子（癌细胞）可以剿灭，杀伤（但这些毒性放化疗靶向迟早会耐药）； 肺癌 EGFR 突变人群对PD1抑制剂响应率低的主要因素分析 在下图的临床研究中，盖博士和其工作人员发现了EGFR和ALK基因突变的肺癌患者为何对PD1响应率低的原因。引用自： 《PD-1 axis inhibitors in EGFR and ALK Driven Lung Cancer: Lost cause?》。 图左边分析了样本未开始服用EGFR和ALK靶向药的肿瘤微环境状态（免疫被抑制的状态），图右边分析了样本服用EGFR和ALK靶向药有效后的肿瘤微环境的反应动态 几个响应率低的原因如下： ● 肿瘤突变驱动的PD-L1表达不稳定（把PD-L1表达高低作为PD1药物标志物并不成熟） ● 肿瘤细胞免疫原性低（肿瘤抗原表达低，意味着难以被捕捉和识别） ● 肿瘤微环境中缺少T淋巴杀伤性细胞（缺少具备杀伤能力的T细胞） ● 肿瘤微环境中浸润了免疫抑制类T细胞（T细胞监视肿瘤的能力被抑制） ● 其它抑制免疫细胞活动的因素（肿瘤微环境中其它细胞抑制免疫活动） 所以也显示了周围的树突细胞，巨噬细胞1型以及杀伤和辅助类T细胞的不作为状态，导致整个免疫系统监视和控制肿瘤能力的失败，提示了EGFR和ALK基因突变的肺癌样本的整体免疫状态是被抑制不作为的。所以提示这个时候应用PD1药物并不是最佳时机。 图右边分析了样本开始服用EGFR和ALK对应的靶向药生效后的肿瘤微环境状态（免疫短时间激活又回到被抑制的状态）： ● 有效药物导致肿瘤细胞凋亡后抗原呈递活动（肿瘤抗原被树突和免疫细胞提呈） ● 树突细胞把抗原呈递给T淋巴细胞识别并激活（既肿瘤抗原激活T淋巴杀伤性细胞） ● T细胞浸润到肿瘤微环境中展开杀伤肿瘤行动（T淋巴细胞开始对肿瘤进行杀伤） ● 肿瘤细胞启动反制T细胞摧毁自身的保护措施（调高自身和其它免疫细胞PD-L1表达，反制T淋巴杀伤性细胞，让其衰竭） ● 肿瘤基因突变驱动的PD-L1表达降低（这与上面临时的调节性PD-L1表达升高不同） ● 肿瘤对EGFR和ALK靶向耐药后，重新再返回未用靶向药前的免疫抑制状态（让免疫系统重新沉睡，但具体的新的抑制免疫系统监视和控制能力的机制目前并不清晰） 值得一提的是，研究档案假设了在这个EGFR和ALK靶向药有效导致肿瘤凋亡的过程中，如果加入PD1类的药物可能会更利于T淋巴细胞对肿瘤的摧毁和杀伤（道理很简单，肿瘤凋亡实现抗原提呈过程并激活T细胞，PD1抑制剂让更多T细胞免疫检查点刹车松开，开始对肿瘤进行杀伤），但在后面分析的PD1抑制剂联合 EGFR以及ALK、T790药物联合实验中，并没有发现更令人亮眼的结果，尤其肺炎的发生导致这类很多联合实验暂停。 这个研究并没有否定其它一些化疗 PD1联合治疗肺癌的实验成果，但研究本身不在PD1联合治疗领域（这可能是局限性），而在分析EGFR和ALK突变肺癌人群对PD1抗体反应率低下存在的因素，这个研究价值将帮助我们EGFR和ALK突变的肺癌人群未来去认识和设定对PD1抑制剂的期待高度。 其它让PD1抑制剂响应率低的因素（免疫逃逸机制） ▲上图是一个肿瘤微环境中几个常见的T细胞免疫逃逸机制 1）肿瘤上调PD-L1表达与pd-1结合抑制T细胞 2）上调IDO表达，对免疫细胞进行抑制 3）肿瘤通过分泌趋化因子招募调节类T细胞对杀伤性T细胞进行抑制 4）肿瘤免疫原性降低或丢失，免疫细胞无法对抗原识别、提呈、激活杀伤性T细胞 5）CTLA-4高表达导致的T细胞激活障碍形成免疫逃逸 6）肿瘤微环境中其它的免疫抑制类细胞对T细胞的抑制 ▲上图是一个肿瘤微环境的大致解构图 肿瘤微环境本就是一个缺氧、低PH、高压、血管畸形的一个炎性环境。肿瘤微环境由肿瘤细胞(Tumor cell)、外基质细胞（ECM）、成纤维细胞(CAF)、免疫（树突、巨噬、NK、T细胞）和炎性细胞（粒细胞）、髓源性抑制细胞(MDSC)、脂肪细胞、胶质细胞、平滑肌细胞，以及一些血管内皮细胞等共同构成的局部稳态环境，这些微环境中的细胞相互影响，为肿瘤的发生、发展、侵袭、转移等提供了必要的物质基础。肿瘤微环境中的各类不同类别细胞被肿瘤细胞转化和招募时，在其周围产生大量的生长因子（譬如新生血管因子VEGF）、细胞因子、趋化因子及基质降解酶，通过诱导新生血管、抑制免疫反应和孕育肿瘤干细胞促进肿瘤发展。 即使PD1抑制剂能成功解除PD1和PD-L1之间的免疫检查点刹车，让T细胞能成功对肿瘤进行杀伤，但仍然不可避免的会遭到肿瘤微环境里其它细胞之间抑制和招募，譬如巨噬细胞2（TAM2）、髓源性抑制类细胞(MDSC)、成纤维细胞(CAF)、调节性类T细胞(Treg），或者肿瘤调整PD-L1的表达，或调高IDO的表达，这对即使能成功解除免疫检查点刹车的T杀伤性细胞仍不可避免的被抑制，进而失去功能或者衰竭，PD1抑制剂也就面临着短暂响应（或一直就不响应）进而耐药或者失败，而事实上，类似针对T细胞这类免疫抑制功能抑制点（检查点）的因素实在太多，见下图： 所以当一个以免疫抑制为主导的肿瘤微环境形成时，肿瘤新生血管的力量、转移力量、增殖和侵袭力量均非常强大，导致的局面就是患者的各类治疗手段疲软并全线耐药，肿瘤持续进展和侵袭，炎症高企不下，进而导致系统性炎症，既恶液质或器官衰竭。（世界各地开展的PD1抑制剂联合抗血管生成药的临床也是大家最熟悉的一个肿瘤微环境改善的方法，譬如PD1抑制剂联合贝伐单抗） 如何改善和调理肿瘤微环境中的免疫抑制状态正成为未来最大的研究点，目前人类仍只看到冰山的一角，但还没有看到冰山的后面还有什么。时间会让我们越来越接近成功，CTLA-4和PD1、PD-L1抑制剂的诞生说明人类第一次离肿瘤微环境及相关的免疫世界的奥秘如此接近。 针对以上如此众多肿瘤类别的免疫逃逸方法，如何让PD1以及PD-L1等免疫抑制剂响应率提高---进而延长响应时间---并能抵抗PD1/PD-L1抑制剂耐药的联合临床实验目前在全世界逐渐展开（见下图），我们继续关注世界各地的医学界精英们的进展： ▲上图中初步列出了几个重要的PD1/PD-L1抑制剂联合其它治疗方法的方向： --联合化疗方法 --联合放疗方法 --联合针对肿瘤内在因素的方法 （常见联合肿瘤代谢药物、联合IDO抑制剂、联合提高肿瘤抗原表达的药物等） --联合针对T细胞衰竭和抑制的方法 （常见联合CTLA-4抑制剂和其它激活T细胞的药物等） --联合针对肿瘤微环境免疫抑制因素方法 （常见联合抗血管生成药、联合巨噬细胞疗法、联合各类白介素等） 以上文章思路引用了《Future of anti-PD-1/PD-L1 applications: Combinations with other therapeutic regimens》；《Mechanisms of tumor escape in the context of the T-cell-inflamed and the non-T-cell-inflamed tumor microenvironment》；《Tumor Microenvironment:A New Target for Cancer Treatment 詹芸》 总结肺癌EGFR突变人群对PD1抑制剂低响应率的因素 毕竟不是黑色素瘤，肺癌原发于人体呼吸中心，喜于血行转移到关键部位（脑，肝，肾，骨），肿瘤微环境更复杂，恶性度更高，死亡率也最高，所以，严肃性和理性会利于你客观评价PD1以及PD-L1抑制剂的应用。（最新的NCCN肺癌指南手册里早已经明确了肺癌EGFR和ALK基因突变的首选靶向作为一线治疗手段，这点已经非常明确：优于PD1或PD-L1免疫治疗和化疗） 本文除了省略了PD1免疫检查点抑制剂的原理和产品介绍外，通过对种子（癌细胞）和土壤（靶器官的肿瘤微环境）的关系，肺癌EGFR突变人群肿瘤微环境和免疫类型特点（也包含了ALK突变人群），以及免疫逃逸机制3个阶段和肿瘤微环境免疫抑制因素的大致分析，逐渐展开了肺癌EGFR突变人群对PD1抑制剂响应率低的几个因素总结： 1）肺癌EGFR突变人群肿瘤免疫原性表达不高 2）肺癌EGFR突变人群的PD-L1表达不稳定 3）肺癌EGFR突变人群的肿瘤微环境中缺少T淋巴杀伤性细胞 4）肺癌EGFR突变人群的肿瘤微环境中易浸润免疫抑制类调节性T细胞（Treg） 5) 其它肿瘤微环境中影响PD1或者PD-L1抑制剂响应率低的免疫逃逸和影响机制 一起探讨 既然PD1/PD-L1抑制剂对我们肺癌EGFR和ALK突变人群响应率低，临床入组都会把我们排除在外，大部分的病友都会提出相应的问题：有没有可能成为一线以外的治疗选项吗？ 我的回答常常是：取决于你对它的期待高度！ 让我们从过往使用过PD1和PD-L1的肺癌EGFR基因突变的战友实战经验来继续探讨,,,,,,,  请见下篇 PD1之忧：肺癌EGFR基因突变的愁（下） 未完待续........ ┣ 实战：靶向缓慢耐药如何破？  21基因实战分析公众号是资深肺癌病友和家属创建， 记录肺癌抗战过程中的实战经验汇总， 提倡以靶向为治疗骨架并联合肿瘤微环境进化的干预各类方法， 让肿瘤变为惰性肿瘤而不是一味压制， 以致达到：长期生存期 高质量生活 目标。 强调 “最适合自己的才是最好的”抗癌理念， 主要关注如下几个主要核心内容： 1) 专注于肺癌草根病友实战 2) 关注肿瘤微环境进化改善 3) 靶向轮换经验的探索研究 |
|
|
