1、概述 热熔挤出（Hot-Melt Extrusion technique，HME） 技术是一种新型制剂技术，最初应用于塑料和高分子材料加工业。自20 世纪90年代开始，该技术在制药领域的应用逐步受到关注。热熔挤出技术又可称为熔融挤出技术（Melt Extrusion technique），是近年来欧洲、北美和日本大力开发的一种新的制剂技术，主要用于提高难溶性药物的溶出度，制备缓控释制剂等。 HME具有如下优点：①药物分散效果好；②不使用有机试剂，解决了有机试剂残留的问题；③连续化加工，生产效率高，可实现自动化控制，工艺重现性高。配合各类下游设备的使用，HME 的应用范围主要包括难溶性药物增溶，药物掩味及防潮，制备缓控释给药系统等方面。由于HME 挤出物密度高，孔隙率低的特点，该技术被广泛应用于缓控释给药系统的研究。 2、设备和工艺
热熔挤出技术所需要的设备主要由热熔挤出机，挤出机的辅助设备，下游加工设备和用于性能和产品质量评估的其他监控工具组成。 热熔挤出机通常由进料斗，加热腔，单螺杆或双螺杆以及模具和螺杆驱动单元（图1）组成。 挤出机的辅助设备主要包括用于桶的加热/冷却装置，用于冷却产品的输送带和溶剂输送泵。 设备上的监控设备包括温度计，螺杆转速控制器，挤出力矩监测仪和压力表。 图1 双螺杆热熔挤出机（Thermo Fischer） 通常，热熔挤出机由一个或两个旋转螺杆组成，位于固定的加热腔内。螺杆是热熔挤出机的核心部件。 螺杆通常是由不同的螺纹元件拼接而成，不同的螺纹单元具有不同的功能（图2、图3、图4）。常见的螺纹元件主要有：输送元件、反向输送元件、混合元件、捏合块以及捏合片等。 图2 混合单元 图3 输送单元 图4 不同螺纹元件 螺杆部分的主要功能分成几部分：加料、输送、熔融、排气、混炼、真空、挤出计量（图5）。进料段将物料喂入挤出机、熔融段将原料加热使其实现部分或全部熔融、排气段排除挥发物和水分、混合段使物料充分混合、真空段彻底排除挥发物和水分、计量段产生所需要的压力。根据不同物料性质，选择不同螺纹单元来组成合适的螺杆，是研究开发热熔挤出工艺的关键因素之一。 图5 加热腔和螺杆 因此，理解热熔挤出工艺过程可将其工艺流程简单划分为以下四个部分： 1）挤出机的进料。 2）物料的输送和混合（剪切混合）。 3）物料流过模具成型。 4）下游工艺加工处理（如粉碎、压片）。 3、基于热熔挤出技术的上市产品 1）LACRISERT（羟丙基纤维素眼科植入剂） LACRISERT是羟丙基纤维素眼科植入制剂，其是无菌，半透明，棒状，水溶性，无防腐剂的一种缓释制剂，其被放置在眼睛中以治疗中度至重度干燥眼综合症。LACRISERT还可以润滑和保护眼睛。 LACRISERT已被证明可以缓解以下症状：1，干燥，灼伤，撕裂，异物感，瘙痒，畏光，视力模糊。 它还可用于治疗以下眼睛条件：暴露性角膜炎，角膜敏感性降低和角膜反复发作。 2）Ozurdex（地塞米松眼玻璃体植入剂） FDA先是批准0.7mg的Ozurdex治疗人工晶体眼或拟行白内障手术的成年人糖尿病黄斑水肿。后于2014年9月29日，FDA又批准Ozurdex（地塞米松眼玻璃体植入剂）可用于普通糖尿病性黄斑水肿患者的治疗。 Ozurdex是一种可以缓释、生物可降解的植入物，可以通过长期缓慢释放激素来抑制炎症，从而达到治疗糖尿病黄斑水肿的目的。根据艾尔健（Allergan）公司，Ozurdex长期有效，不需要每月注射。 3）zoladex（醋酸戈舍瑞林缓释植入剂）zoladex（诺雷得）是一种可在体内逐渐进行生物降解的多聚缓释植入剂。本品为无菌、白色或乳白色柱形聚合物。含醋酸戈舍瑞林（相当于3.6毫克割舍瑞林），置于一具防护套管的注射器中，单剂量给药。 “诺雷德”适用于可用激素治疗的前列腺癌；适用于可用激素治疗的绝经前期及围绝经期妇女的乳腺癌；缓解症状包括减轻疼痛并减少子宫内膜损伤的大小和数目。 4）Implanon（依托孕烯皮下植入剂） 本品为皮下植入剂，含依托孕烯68mg，用于避孕。本品由植入剂与给药器组成，植入剂处于给药器的细针中。植入剂为光滑的软杆，应易于从给药器中弹出，包裹层呈白色或微黄色或微褐色。 每支植入剂含68mg依托孕烯：释放率在植入后5-6周内约为60-70µg/天，第一年末下降到约35-45µg/天，第2年末下降到约30-40µg/天，第3年末下降到约25-30µg/天。新给药器的设计使操作可单手完成只需一只手，并使得正确皮下植入本品更为便利。
每个包装内含有一支植入剂（长100px，直径2mm），预填充于即用型一次性无菌给药器的不锈钢针中。装有植入剂的给药器包装在泡罩中，泡罩为透明的聚对苯二甲酸乙二酯(PETG)，用高密度聚乙烯(HDPE)封口密封。泡罩包装内是无菌的，除非其被损坏或打开。 5）NuvaRing（依托孕烯/炔雌醇阴道避孕环） 目前在国外应用最广泛的阴道避孕环是NuvaRing，为2001年由美国FDA批准使用的首个阴道避孕环。
这种无色 透明硅胶环的缓释系统含2.7mg炔雌醇（EE）和11.7MG依托孕烯（ENG），在阴道内放置的３周时间内，以１５ｕｇ／ｄ的速度释放ＥＥ，以１２０ｕｇ／ｄ的速度释放ＥＮＧ。因其良好的避孕效果NuvaRing在欧洲及非洲的一些国家中深受广大妇女的喜爱。
复方阴道避孕环NuvaRing是一种新型的避孕药物，每月阴道用药一次，使用方便，避孕效果及安全性与口服避孕药相当，而且可以提供更好的周期控制，生物利用率高，全身副作用低，耐受性好，是一种安全有效的避孕选择。 6）Norvir（利托那韦缓释片） 利托那韦为人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。
利托那韦是一种白色至浅棕色粉末。 利托那韦具有苦味的金属味道。 它易溶于甲醇和乙醇，易溶于异丙醇，几乎不溶于水。
NORVIR片剂含100mg的利托那韦，具有以下非活性成分：共聚维酮，无水磷酸氢钙，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，胶体二氧化硅和硬脂酰富马酸钠。 以下是膜包衣中的成分：羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇400，羟丙基纤维素，滑石，聚乙二醇3350，胶态二氧化硅和聚山梨醇酯80。 7）ONMEL（伊曲康唑缓释片） 伊曲康唑被人们使用接近有 30 年的历史， 2010 年 FDA 批准了伊曲康唑固体分散体——ONMEL。
ONMEL是经FDA批准的抗真菌治疗药物；它阻止趾甲真菌的生长。 临床研究表明，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受ONMEL的患者更多的治愈了趾甲真菌感染。 Onmel是每天一次，每片含伊曲康唑200mg。ONMEL使用了Meltrex®药物控释专利技术。辅料组成：胶体二氧化硅，交聚维酮，氢化植物油，羟丙甲纤维素，乳糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，丙二醇，滑石粉和二氧化钛 8、GRIS-peg（灰黄霉素缓释片）
灰黄霉素，为白色至乳白色无味的粉末，其极微溶于水，溶于丙酮，二甲基甲酰胺和氯仿，微溶于乙醇。
Gris-PEG®片剂含有灰黄霉素的超微晶体，有250mg和125两种规格。辅料：胶体二氧化硅，乳糖（仅125mg规格有），硬脂酸镁，甲基纤维素，对羟基苯甲酸甲酯，聚乙二醇400和8000，聚维酮、月桂基硫酸钠（仅250mg规格有）和二氧化钛。 9、Covera-HS（盐酸维拉帕米延迟释放片） 维拉帕米，一种罂粟碱的衍生物，在1962年被当作冠脉扩张剂。维拉帕米又名异搏定、戊脉安，为钙通道阻滞剂。近年来用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、脑血管病、手指血管痉挛、腹痛、食道失驰缓症、偏头痛、肺动脉高压和预防早产。
Covera-HS是采用渗透泵技术制备的定时释药制剂，主药是盐酸维拉帕米。这种片剂的初始药物剂量在服药后4～5小时得到释放，这种延迟释放部分由“活性层”与“外层半透膜”控制，当来自胃肠道的水进入到片剂时，缓释片溶解并释放药物。随着水分不断进行片剂，渗透层膨胀并推动药物层，以恒定速率通过精细的激光钻孔在外膜中释放药物。该药物输送系统不受pH，胃肠蠕动，喂食或禁食条件的影响。
非活性成分是黑色氧化铁，BHT，乙酸纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，聚乙二醇，聚环氧乙烷，聚山梨醇酯80，聚维酮，氯化钠，二氧化钛和着色剂。 该药在晚上临睡前服用，次日清晨3∶00左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。 10）Nurofen Meltlets Lemon（布洛芬口腔分散片）
Nurofen Meltlets Lemon用于缓解轻度至中度疼痛，如头痛，背痛，周期性疼痛，牙痛，神经痛，风湿性和肌肉痛，偏头痛，感冒和流感症状及发热。 其服用时不需要水，辅料组成 ：乙基纤维素（E462），二氧化硅（E551），羟丙甲纤维素（E464），甘露醇（E420），天冬甜精（E951），交联羧甲基纤维素钠（E468），硬脂酸镁（E572），风味（柠檬味，麦芽糖糊精）。 11）Eucreas（维格列汀/二甲双胍的复方制剂） Eucreas于2007年11月14日在欧盟获得批准用于治疗2型糖尿病。 Eucreas是由诺华制药公司研制的Galvus® (维格列汀) 和二甲双胍的复方制剂。 Eucreas将用于二甲双胍最大耐受剂量仍不能有效控制的患者或现已在联合使用Galvus与二甲双胍单药的患者。 片芯组成：羟丙基纤维素，硬脂酸镁 薄膜包衣：羟丙甲纤维素，二氧化钛（E 171），氧化铁黄（E 172），聚乙二醇4000，滑石粉。 12）zithromax（阿奇霉素片）
本品适用于敏感细菌所引起的下列感染：1.支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；2.皮肤和软组织感染；急性中耳炎；3.鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感。4.阿奇霉素可用于男女性传播疾病中由沙眼衣原体所致的单纯性生殖器感染。5.阿奇霉素亦可用于由非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染及由杜克嗜血杆菌引起的软下疳。每日口服给药一次，整片吞服，可与食物同时服用。
非活性成分：无水磷酸氢钙，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，月桂基硫酸钠，以及由羟丙甲纤维素，二氧化钛，乳糖和三醋精组成的水性薄膜包衣。 参考信息： 1.Rina Chokshi, Hossein Zia.Hot-Melt Extrusion Technique: A Review. 2.刘丹萍，曾佳等.热熔挤出技术在缓控释给药系统中的应用进展。 3.Thermo Fischer热熔挤出机资料。 4.各产品公开的信息。 |
|
|
