【科普】制剂技术策略之固体分散体

一、概述

固体分散体技术是将药物高度分散在另一种固体载体中的新技术，药物通常以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于某一种载体物质中所形成的分散体系——固体分散体(solid dispersion，SD) 。固体分散体是一种制剂的中间体，添加适宜的辅料并通过适宜的制剂工艺可进一步制成片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂等。

1961年，Sekiguch 等人首次提出固体分散体(solid dispersion，SD) 的概念，并以尿素为载体材料，采用熔融法制备磺胺唑固体分散物，口服吸收明显加快。将难溶性药物高度分散在水溶性惰性载体中的技术，可使难溶性药物表面积增加、饱和溶解度提高，同时由于水溶性载体具有良好的润湿性，增大固体分散体中药物的溶出速率，从而提高口服生物利用度，具有非常广阔的应用前景。若以难溶性聚合物、肠溶性骨架材料为载体则可制备缓释型和肠溶型固体分散体，延缓或控制药物释放。

固体分散体的特点：

优点：

1）载体使药物处在高度分散状态。

2）可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，

3）可延缓或控制药物释放；肠溶性载体可控制药物于小肠释放。

4）利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，提高药物稳定性。

5）载体可掩盖药物的不良气味和刺激性。

6）使液体药物固体化。

缺点：

1）药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象。

2）滴丸为固体分散体，基质和冷却剂的种类还有限。

二、固体分散体载体材料

常用的载体材料可分为水溶性、难溶性、和肠溶性三大类。

三、固体分散体的类型

按释药性能分为速释型固体分散体、缓（控）释型固体分散体、和肠溶性固体分散体。按药物在载体分散状态分为简单低共熔混合物、固态溶液和共沉淀物。

简单低共熔混合物：药物以微晶状态分散在载体材料中形成物理混合物。如氯霉素-尿素混合物。

固态溶液：药物（固体溶质）以分子状态分散在载体材料（固体溶剂）中形成的均相体系。如水杨酸-PEG6000固态溶液。

共沉淀物：药物与载体材料以恰当比例形成的非结晶性无定形物。常用载体材料为多差羟基化合物，如PVP等。在该类分散体中，晶体药物的X射线衍射峰消失。

无定形体是原子、离子或分子不按一定空间次序排列而成的固体,没有规则的几何外形,没有固定的熔点和各向异性。

四、固体分散体的速释与缓释原理

1、速释原理

• 改变药物的高度分散状态：药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物以分子状态、胶体状态(胶体、无定形和微晶等状态分散)、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。溶出快慢顺序：分子状态>无定形>微晶。

• 载体材料可提高药物的可润湿性：在固体分散体中，药物周围被可溶性载体材料包围时，使疏水性或亲水性弱的难溶性药物具有良好的可润湿性，遇胃肠液后，载体材料很快溶解，药物被润湿，因此溶出速率与吸收速率均相应提高。

2、缓释原理

• 具有疏水、肠溶、黏性等特性的载体材料降低了药物与溶出介质接触的机会，增加药物扩散的难度，延缓药物的释放，从而达到缓释的作用。类似骨架型制剂。

五、固体分散体的制备方法

根据药物和载体材料的性质，采用不同的制备方法。常见的制备SD 的方法有：熔融法、溶剂法、溶剂- 熔融法、喷雾干燥法、超临界流体法等。

1、溶融法

本法关键在于必须由高温迅速冷却以达到高的过饱和状态，使多个多胶态晶核迅速形成而得到药物高度分散固体分散物。

2、溶剂法

3、溶剂-溶融法

4、研磨法

借用机械力降低药物的粒度，或使药物与转体材料以氢键结合，形成低共熔固体分散物。适用于对热不稳定或挥发性药物。

5、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法

适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。常用载体有PVP类、PEG类等。

6、热熔融挤出技术

热熔融挤出技术(hot-meltextrusion，HME) 的出现更快地推动了SD 的发展。HME 在制备SD 方面具有操作工艺简单、不使用有机溶剂、重现性好、可连续化生产等优点。

双螺旋热熔融挤出机

HME 不适用于制备热敏感和剪切敏感的药物活性成分。用喷雾干燥法或溶剂法等制备的SD存在工业化生产困难、物理稳定性差等问题。而HME 操作简便，一步成型挤出的中间体可进行后续加工；工艺重现性高，较易实现大规模生产；生产过程中无需有机溶剂，大大降低了后处理的难度，节约成本。

六、部分上市的固体分散体制剂

1、GRIS-peg

灰黄霉素，为白色至乳白色无味的粉末，其极微溶于水，溶于丙酮，二甲基甲酰胺和氯仿，微溶于乙醇。 

Gris-PEG®片剂含有灰黄霉素的超微晶体，有250mg和125两种规格。辅料：胶体二氧化硅，乳糖（仅125mg规格有），硬脂酸镁，甲基纤维素，对羟基苯甲酸甲酯，聚乙二醇400和8000，聚维酮、月桂基硫酸钠（仅250mg规格有）和二氧化钛。

2、norvir

利托那韦是一种白色至浅棕色粉末。利托那韦具有苦味的金属味道。它易溶于甲醇和乙醇，易溶于异丙醇，几乎不溶于水。

NORVIR片剂含100mg的利托那韦，具有以下非活性成分：共聚维酮，无水磷酸氢钙，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，胶体二氧化硅和硬脂酰富马酸钠。以下是膜包衣中的成分：羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇400，羟丙基纤维素，滑石，聚乙二醇3350，胶态二氧化硅和聚山梨醇酯80。

3、Isoptin SR

盐酸维拉帕米是白色的结晶性粉末，几乎没有气味，味道很苦。它溶于水，氯仿和甲醇。

ISOPTIN SR片剂有三种规格120mg、180mg、240mg。辅料组成：藻酸盐，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，滑石粉和二氧化钛。

七、小结

应用固体分散技术制备固体分散体，其工艺简单，重现性好。利用各种不同材料为载体制备固体分散体，可以增加难溶性药物溶出速度和溶解度，提高药物的生物利用度，是实现药物高效、速效的主要途径；可以使药物长效化；也可控制药物靶于小肠释放。同时，固体分散体还利于将药物加工成特定的剂型，如滴九剂、片剂、胶囊剂、栓剂等，能增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。 

但由于固体分散体的制备所用的载体量大，药物所占的百分比不高，只适用于小剂量的药物。另外，如果制备方法不当或贮存条件不适，易发生老化现象，从而降低药物溶出速度。这些问题均有待于不断探索解决。随着新的固体分散载体的不断出现及固体分散技术的不断发展，这一新型制剂技术将会更加广泛地应用于制剂的生产和新药的开发中。随着社会的进步，相信在不久的将来，人类对疾病的防治越来越得心应手。

参考信息：略