|
转自丁香园的精彩辩论（百家争鸣，共筑良药）
谢老师：你好！
最近看到了您的一些新作，包括您和陈海靓博士之间的你来我往，我又重读了一遍你制作的关于溶出方面的那个非常著名的PPT，有些想法想和你交流交流。
坦率的说，四种溶出介质全部相似，BE的成功率比较大，这个观点我基本上是不认同的，但我不否认日本药政部门所倡导的四条溶出曲线的评价方法有一定的积极的意义。
1、日本药政部门倡导的四条曲线相似，按照PPT中所说的不同人群胃内PH值不一致的逻辑，应当指的是同一个品种的在四个溶出介质中的四条曲线一致，而不是参比制剂和仿制药之间的在四个溶出介质中的溶出曲线分别一致。
其实，从您制作的PPT中可以清晰的看到，由于不同人群的胃内的PH值不一致，对于一些PH依赖型的药物，溶解速率会不一致，这样会导致药物在不同人群中的暴露量的差别。
解决这个问题的办法就是让药物在不同PH介质中的溶出行为一致，日本人确实做到了，从我过去的研发经验上来看，日本原研的产品，确实都是这样的，有很几个真实的案例（不方便点名，都是最近几年的仿制热点，你肯定能猜出来），这几个药物在不同溶出介质中的差异比较小，比如说您曾举过的一个例子，日本住友的氨氯地平，这个品种在体外的四个介质的溶出曲线是完全一致的，但是，美国辉瑞的水和6.8的介质与酸介质的差异是比较大的。（日本住友和辉瑞的产品在至少两个介质中F2小于50，人家BE照样过，您说这是过度区分，但是没做BE之前，俺们怎么知道那条曲线时过度区分呀？还不是必须老老实实的对）
既然日本已经拿出了一个比较好的解决不同人群的药物溶出差别的问题，为什么没有被欧美等发达国家所采纳呢？我仔细考虑了一下，原因其实很简单，因为完全没必要，首先药物的溶解速率仅仅是药代动力学方法的一个影响因素而已，对于老年人等特定人群而言，各种代谢酶系和转运体之类七七八八的这些东西的差异对药代动力学的影响远大于胃酸PH的影响；其次，欧美发达国家的新药在不同人群都做了相应的药代动力学研究，比如说老年人、肝损伤人群、肾损伤人群、吃质子泵抑制剂的人群、不同种族等等一系列的药代动力学试验，通过这些试验结果和临床人群的药代动力学结果的比对，能够科学的指导这些特定人群的的正确的用药剂量和用药方法。看看人家的说明书就知道人家原研做了多少不同人群的桥接试验了，幸运的是，大多数情形下不需要调整剂量。
欧美等国家开发的新药实际上通过系统的对不同人群的药代动力学的研究实现了对特定人群的特定的给药方式，因此，无需要求四条溶出曲线均一致，我想这种做法更加的科学，更加具有针对性。日本所提倡的四条溶出曲线一致，其实从根本上来说是解决不了不同人群用药剂量差异的这个问题的（代谢酶的差异就不用考虑了吗？），这只是一个过渡性的方案而已。
2、溶出曲线不一致，体内BE却一致，这个问题，你的观点主要是二个，一个是参比制剂的批次不足，另一个是溶出曲线过度区分，我的观点完全和你相反。
据我所知，欧美仿制药企业在开发仿制药的时候都是重点放在原研某一个特定批次的对比上，而不是搞很多的批次，欧美的BE是备案制（谢天谢地！CDE终于学对了），欧美仿制药企业开发一个制剂产品BE前的研发的周期通常是6-8个月，基本上不用担心效期的事情，一般情形下，仿制药企业都是对一个批次进行穷追猛打，从反向研究到BE试验，基本上都会用这个批次，当然偶尔也会有BE用的样品的批次和反向研究的批次不一致的情形，这种情形下，欧美仿制药企业常见的套路是这样的，在BE试验前会买多个原研批次来进行比对，找和自己样品最接近的批次作为BE试验的参比制剂。
当然多个批次的研究也是必要的，目的是研究原研药产品的波动性，以免点背，在研发之初恰好买到一个比较奇葩的批次，万一以后买到的批次都和这个批次对不上就悲剧了。
3、对于“原研无罪论”和过度区分的论点，我完全是不认同的。
“原研无罪论” 是研发人员经常遇到的问题，即原研药在不同批次上的溶出差异比较大，自己对自己F2都对不上。“原研无罪论”认为这种差异没有临床意义。
对于具有体内外相关性的产品，如果原研药在具有体内外相关性的介质上的溶出行为不一致，那么体内的行为肯定不一致，也就是说，根本不存在什么“原研无罪论”。
即使是原研药，也应当必须保证在具有体内外相关性的介质中的溶出曲线的一致性，这就是为什么美国FDA为什么要规定一个特定的溶出介质，并且要求无论是否是原研企业，在进行变更的时候，都必须要比对这条溶出曲线的相似性，在美国FDA的关于变更的SUPAC的指南中，对于大多数的变更仅仅要求进行这条溶出曲线的比对，对于少数的变更则是要求进行BE实验，而非是溶出曲线的对比，我想，美国FDA的指南，那可不是为了骗我们这些中国人的，虽然我们比较擅长山寨，但是FDA首先那是必须要对美国人民的用药安全负责，不会是什么“烟雾弹”吧。也就是说FDA根本不存在所谓的“原研无罪论”。
关于过度区分的说法，我的观点是根本就不存在什么过度区分，而是完全不必要，对于根本就不存在有体内外相关性的溶出曲线，去对比溶出曲线有什么合理性和必要性呢？举一个简单的例子，国内最新出的溶出指南中规定除了酸性介质外的其他介质，溶出的截止时间是6个小时，但是大多数情形下，药物在体内的Tmax都不会超过3个小时，这些品种，我们死乞白赖的用6个小时的溶出曲线来进行对比，有什么合理性呢？有什么必要性呢？这种做法，我相信只会提高BE的失败几率，原因很简单，这些品种溶出的早期的行为更加重要，如果用更长的时间来比，反而可能会提高F2。给出了一个和原研相似的误判。另外，如果用6个小时的溶出曲线和Tmax只有3个小时的产品做体内体外相关性的研究，真是让人笑掉大牙。
综上所诉，我的观点是：
1、日本药政部门的四条溶出曲线一致，具有一定的借鉴意义，但对于指导不同人群正确的用药基本上没有太多价值。
2、和参比制剂相比要求体外四条溶出曲线一致完全没有必要，其实只要和体内行为能建立起体内外相关性的溶出曲线对上就可以了，其他的完全是浪费人力物力的多余行为。
3、“原研无罪论”根本站不住脚，过度区分根本就不存在
期待谢老师接招！
PS：顺便回答两个研发人员最关心的问题，
1、 怎么判断那条溶出曲线有体内外相关性？
答案就在原研药的说明书里，原研药通常把药代动力学参数都列在说明书里了，找个高手把那几个微积分的方程解出来，既然把原研的溶出曲线都测出来了，再捎带手算算那条曲线相关就行了。EXCEL就能把这活干了。
2、 原研溶出曲线变异性比较大，怎么办？
这种情况下，只要从一而终就行了，不用纠结，有些人出馊主意说取平均值，这个主意确实够馊的，做BE的时候就傻眼了。
|
