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2017年10月25日，迈博斯生物宣布已于9月12日向CFDA递交PD-L1抗体MSB2311的IND申请。MSB2311是首个pH依赖性PD-L1抗体，获得十三五重大专项支持。小编在此梳理迈博斯如何做创新的PD-L1抗体。 迈博斯技术平台 迈博斯成立于2012年，创始人为钱雪明，致力于Best-in-class抗体药物和First-in-class抗体药物的研发。成立后先后与恒瑞、Ambrx、嘉和等药企达成合作协议，利用迈博斯生物技术平台合作开发抗体药物。2015年11月，迈博斯获得礼来亚洲基金1500万美元A轮融资；2017年9月，递交首个IND申请。 迈博斯的核心技术是免疫耐受屏障破除（Immune Tolerance Breaking Technology，简称IMBT）。迈博斯的抗体产生选用杂交瘤，但杂交瘤与噬菌体库展示技术相比，存在免疫耐受，即对自身抗原存在耐受。人与小鼠很多蛋白序列同源性较高，尽管可以使用佐剂增强T细胞响应，但仍无法完全克服耐受问题，因此对很多抗原产生的抗体往往是结合人-鼠非同源序列的表位，表位较局限。迈博斯的IMBT技术，通过对抗原的修饰，逃避免疫耐受，从而可以对更广泛的表位范围产生抗体。对于该技术，迈博斯没有申报专利，而是作为商业秘密来保护，因此我们无法获知技术细节。 该技术的实际效果，可以从一个实例来看，某一个序列保守性非常强的抗原，人-小鼠同源性达到97%，常规的杂交瘤技术免疫小鼠很难获得特异性抗体，而迈博斯破除免疫耐受的小鼠，则有非常高的滴度。 该技术具有明显的优势：有些重磅抗体药物会对表位进行保护，对于跟踪研发的药企来说，很可能其抗体针对相同或部分重合的表位，从而存在侵权风险。而迈博斯的IMBT技术，获得的抗体非常广泛，针对不同的表位。一方面可以规避对方专利保护范围，另一方面，有更多样、丰富的抗体可供筛选，挑选到药学性质更好的抗体的可能性大大增加。 pH依赖型PD-L1抗体 迈博斯此次申报的PD-L1抗体正式基于IMBT技术，杂交瘤获得数百个lead抗体供筛选，其中包含与Tecentriq、Imfinzi表位相同、部分重合以及完全不同的抗体。最终挑选了表位不同的抗体作为Candidate。MSB2311不存表位专利纠纷的可能性，药学性质方面，阻断PD-L1信号通路的活性略优于或不劣于Tecentriq、Imfinzi。 此外，MSB2311还有一个独特的差异化设计，即设计为pH依赖型抗原结合的抗体。pH依赖型抗体技术主要包括与pH依赖型FcRn结合、pH依赖型抗原结合。早期pH依赖型主要是基于FcRn的结合，目的是延长抗体药物的半衰期，工程化设计主要是Fc段的氨基酸突变。后来Chugai（中外制药）发现CDR区也可以通过工程化设计，改造成pH依赖型与抗原结合，工程化设计转移到Fab段。中外制药将该技术成为SMART Ig技术（包括Recycling Antibody和Sweeping Antibody）。 传统抗体与膜抗原结合后，通过内吞作用进入胞内形成内涵体，内涵体环境为酸性，抗原抗体复合物被溶酶体蛋白酶降解。而Recycling抗体与膜抗原结合后，通过内吞作用进入胞内，内涵体酸性环境使得抗体与抗原解离，抗原被降解，抗体则通过FcRn介导回到胞外。 迈博斯提到其pH依赖型抗体有两方面作用：一是在pH为酸性的肿瘤微环境内，不至于和肿瘤表面的抗原结合太紧，可以更好的穿透到肿瘤内部，更好的杀伤肿瘤；二是可以和抗原结合后可以逃离溶酶体降解的命运。同时，迈博斯提高该技术基于现有知识，非专利技术。由此基本可以判断，迈博斯pH依赖型抗体很可能与中外制药的Recycling Antibody技术类似。 那么，中外制药的Recycling Antibody技术是如何实现的呢，说起来方法比较直接而有效。以中外制药用该技术开发的SA237为例，该药是托利珠单抗的改造版，具体方法是把CDR的一个氨基酸突变为组氨酸，组氨酸为强碱性氨基酸，带正电，从而使得Fab带正电。从而在酸性的内涵体内，Fab带正电的抗体与同样带正电的抗原因互相排斥而解离。托利珠单抗靶向IL-6R，而该受体合成很快，所以托利珠单抗消耗很快，半衰期较短，而SA237则明显延长了半衰期。 综上，MSB2311的设计框架如下：
迈博斯研发管线 迈博斯的IMBT技术，使得其可以开发一些人鼠同源性高的靶点，也就有可能针对这些难度高的靶点开发First-in-class的新药。对一些热门靶点，现有杂交瘤技术开发的抗体多是针对非同源序列的表位，而保守性更高的同源序列，理论上其生物学作用应该更重要，这使得IMBT有可能开发出针对这些同源序列表位、生物学功能更好的抗体药物，从而寻求Best-in-class抗体药物。 迈博斯研发管线如下： MSB2311：人源化PD-L1抗体； MSB0254：人源化VEGFR2抗体； MSB003：靶向BMP信号通路； MSB013：人源化OX40抗体； MSB014：靶向Wnt通路（钱雪明博士在安进研究该通路多年）； MSB015：人源化CSF1R抗体； MSB016：未知； MSB017：未知； MSB018：未知； 以及PCSK9抗体（代码未知）等。 小编总结 迈博斯的核心技术是IMBT，通过对抗原进行修饰，破除小鼠免疫耐受，该方法有普适性，因而基于IMBT的杂交瘤技术平台可以筛选表位范围宽泛的抗体供筛选。作为企业进展最快的PD-L1抗体，迈博斯并没有停留于新表位的PD-L1抗体，而是加入了pH依赖型技术改造成药学性质更好的PD-L1抗体，以求得在高度竞争的PD-1/PD-L1领域占得一席之地。尽管使用的是现有技术，但整合好已有技术并成功开发理论上更好的抗体药物，同样殊为不易。这一点同百济神州有点类似，去除ADCC的Fc工程化技术也是基于已有技术，但技术的整合和应用较为成功，从而实现较理想的差异化设计。 参考资料
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