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近年来肿瘤免疫疗法取得了突破性进展，但实体瘤内部免疫抑制的肿瘤微环境始终是难以逾越的障碍。华东师大科学家团队近期发现了与肿瘤相关巨噬细胞功能密切关联的受体Lgr4，并在细胞和动物水平证明它是维持巨噬细胞促肿瘤状态的“稳定器”。
华东师大刘明耀、杜冰团队重大发现：捕获肿瘤免疫治疗关键性靶点 7月2日，国际著名肿瘤学期刊Cancer Research在线发表了华东师大刘明耀、杜冰团队研究成果，该研究首次揭示G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员Lgr4在肿瘤免疫调节中的关键作用，提出并验证了以Lgr4为作用靶点的肿瘤免疫治疗策略。 该研究题为Inhibition of Rspo-Lgr4 facilitates checkpoint blockade therapy by switching macrophage polarization。华东师范大学博士后谭炳合为该文第一作者，刘明耀教授及杜冰研究员为该文共同通讯作者。
尽管近年来肿瘤免疫疗法取得了突破性的进展，然而无论是对于免疫检查点阻断疗法还是CAR-T细胞疗法，实体瘤内部免疫抑制的肿瘤微环境Tumor immune microenvironment (TIME)始终是难以逾越的障碍。 如肿瘤微环境中PD-L1等T细胞抑制信号的大量表达，抑制性细胞如调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSC）、M2型巨噬细胞以及IL-10、TGF-β等免疫抑制分子在肿瘤微环境中也发挥着独特的免疫抑制作用。 此外，复杂的免疫细胞互作网络也使肿瘤微环境成为限制免疫疗法效果发挥的一道坚硬壁垒。 基于对肿瘤免疫抑制微环境的关注以及对于GPCR功能和信号通路研究的基础，刘明耀、杜冰团队利用高通量测序技术对与肿瘤免疫抑制微环境相关的GPCR开展了大规模筛选，进而发现了与肿瘤相关巨噬细胞功能密切关联的受体Lgr4，并对其在肿瘤微环境的重塑和抗肿瘤免疫应答中的重要作用开展了深入的研究。 团队成员还创造性地将Lgr4阻断剂与PD-1抗体联用，有效地遏制了肿瘤细胞对于单纯免疫检查点封闭疗法的耐受，在小鼠肺癌和黑色素瘤模型中取得了让人欣喜的治疗效果。
首先，该研究在细胞水平证明Lgr4是维持巨噬细胞促肿瘤状态的“稳定器”， Lgr4的敲除引起巨噬细胞中M2（促肿瘤）相关基因的表达下调，M1（促炎型）相关基因表达上调，巨噬细胞表现为典型的促炎抗肿瘤表型。其次，通过在巨噬细胞特异性敲除Lgr4的小鼠中建立肺癌和黑色素瘤模型，发现肿瘤的生长均被强烈地抑制，且小鼠的存活时间也显著延长；并且在巨噬细胞特异性敲除Lgr4小鼠的肿瘤组织中发现存在大量M1型巨噬细胞和活化的CD8+ T细胞浸润。这表明Lgr4的存在有利于M2型肿瘤相关巨噬细胞功能和表型的维持，并且这种调控作用对于获得性免疫系统中CD8+ T细胞的募集以及肿瘤微环境的维持是至关重要的。 随后，该研究通过将Lgr4的胞外段蛋白以及Rspondin1（Lgr4配体）抗体注射到荷瘤小鼠体内，成功抑制了小鼠肺癌以及黑色素瘤的生长；并显著提高肿瘤微环境中M1型巨噬细胞的比例以及CD8+ T细胞的浸润和激活水平，证明Lgr4的阻断有效改变了肿瘤微环境的细胞构成，抑制肿瘤的发生、发展，具有广泛的抗肿瘤作用。 最后，科研团队分别对肺癌和黑色素瘤模型小鼠进行与现有临床药物PD-1抗体连用的治疗实验。与现有的临床结果相似，无论是对于肺癌模型还是黑色素瘤模型，单独使用PD-1抗体的疗效非常有限，而一旦与Lgr4胞外段蛋白联用，则表现出显著的肿瘤抑制效果；进一步的肿瘤内分析也显示Lgr4阻断剂与PD-1抗体联用明显促进了抗肿瘤免疫细胞的浸润，甚至使原先属于“冷”肿瘤的肺癌变为“热”肿瘤，增强了其对免疫检查点抑制剂治疗的敏感性。
综上，刘明耀、杜冰团队揭示了Lgr4在肿瘤免疫及肿瘤微环境调节中的作用机制，扩展了人们对Lgr4生理功能调控作用的认识，也为当前炙手可热的肿瘤免疫疗法提供了又一行之有效的作用靶点和治疗策略，具有很大的临床转化潜力。 基于该研究成果的肿瘤免疫治疗策略已申请多项国家发明专利，目前团队成员正积极开展肿瘤免疫疗法的基础和临床转化研究。 研究团队主要成员 该课题由华东师范大学、上海市奉贤区中心医院、美国德州农工大学、美国德州大学以及上海邦耀生物科技有限公司合作完成。该研究受到科技部重点研发计划、国家自然基金委重点及面上、上海市科委基础研究重点计划、上海市教委科研创新计划等项目的资助。 信息来源 | 生命科学学院 编辑 | 吴冬妮 版权声明：如涉及版权问题，请作者持权属证明与本网联系 来源：华东师范大学 |
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