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今天是2018年7月10日 农历五月二十七 医麦客：助力CAR-T治疗实体瘤 2018年7月10日/医麦客 eMedClub/--现如今，对自体免疫细胞重编程使其攻击癌细胞，已经成为了治疗淋巴瘤和白血病等恶性血液肿瘤的希望。然而，事实证明，这种策略对于乳腺癌和肺癌这类实体肿瘤却更具挑战性。但令人高兴的是，国际权威期刊《Nature Biotechnology》报告： 近日，MIT(麻省理工学院)的研究人员已经设计出了一种新方法，能够增强实体瘤对T细胞疗法的免疫应答。且两项基于该治疗技术的专利已被注册授权，相关临床试验即将由Torque Biotherapeutics公司开展。 MIT设计的可附着在T细胞上的纳米颗粒凝胶(细胞因子交联而成)，释放出细胞因子(黄色球体)免疫刺激分子，激活T细胞(蓝色)攻击附近的肿瘤细胞(图片来源 MIT) https://v.qq.com/x/page/g0717ezjz3s.html 视频来源 Torque 蓝色为T细胞表面受体携带的免疫调节药物 https://v.qq.com/x/page/b071753pd47.html 视频来源 Torque 当这种T细胞遇到肿瘤细胞(绿色)时，T细胞表面的细胞因子(蓝色)开始进入交界面，药物交联剂在受控的过程中溶解并释放药物。 这是一款纳米凝胶“背包”(细胞因子IL -15交联而成)，能够直接附着在T细胞上，确保药物仅在肿瘤原位被释放，并激活原位的T细胞。小鼠模型研究中表明，这种纳米凝胶颗粒可以增强这些T细胞的活性，而不会产生有害的副作用。接受治疗的约60% 的小鼠，肿瘤完全消失。 论文通讯作者：唐力教授和Darrell Irvine教授(图片来源tang-lab, hhmi.org)
作为该研究的资深作者，MIT Koch研究所的副主任，生物工程和材料科学教授Darrell Irvine说：“我们发现，可以通过“背包”里的药物大大提高T细胞疗法的有效性，这些药物有助于供体T细胞存活以及更有效地发挥抗癌作用。更重要的是，我们在没有任何毒性的情况下实现了这种药物的全身注射。” 另外，Irvine还是Torque Biotherapeutics的联合创始人之一，该公司的技术平台即Deep-Primed™免疫细胞治疗。 Deep-Primed™免疫细胞治疗(图片来源 2018 AACR) 利用免疫系统 众所周知，以CAR-T为代表的多种过继性T细胞免疫疗法已经在肿瘤治疗领域取得了令人兴奋的成绩。对于其治疗潜力，科学家们也是非常感兴趣。但治疗过程中，研究人员通常需要能够大量可以识别和攻击肿瘤的T细胞。而一般的想法是培养大量肿瘤特异性的T细胞，然后将它们注入患者体内。 但事实情况是，这种T细胞疗法只能对血液肿瘤表现出显著的治疗有效性，难以产生针对实体瘤的强烈免疫应答。因此，研究人员试图通过注射细胞因子等免疫刺激药物来增强T细胞对实体瘤的反应。然而，这些药物会刺激遇到的任何T细胞，同时会产生严重的副作用，因此给药剂量也受限制。 封装在纳米粒子中的药物可以搭载在免疫系统细胞表面到达肿瘤(图片来源 2010 Nature Medicine) 为了克服这个问题，Irvine和他的同事一直致力于研究仅刺激肿瘤特异性T细胞的技术。2010年(Nature Medicine)，其团队已经报告了一种方法，通过将称为脂质体的微小球体附着到靶向肿瘤的T细胞上来实现这一目标。但这种颗粒只能携带少量药物，而且一旦将T细胞注入体内，它们就开始释放药物。 将辅助T细胞活化的药物通过纳米凝胶颗粒的方式装备在T细胞上，实现了TCR信号响应(左：TCR信号的激活会导致细胞表面还原电位上调)释放免疫刺激药物(图片来源 nature) 在最新的这项研究中，该团队开发的这种新型纳米颗粒凝胶，可以携带100倍以上的药物，而且直到T细胞遇到肿瘤后，药物才会释放出来。这些颗粒由通过交联剂保持在一起的细胞因子IL-15分子制成的凝胶组成，所述交联剂设计成仅当携带颗粒的T细胞到达肿瘤并被激活时才会降解。这种活化通过T细胞表面的化学变化来指示。(注：将纳米凝胶颗粒锚定在T细胞表面的CD45分子上，可以确保颗粒不被细胞内吞) 也就是说，这种纳米颗粒能够将T细胞活化与药物释放率联系起来，当T细胞处于可见肿瘤抗原的部位时(肿瘤和肿瘤引流淋巴结)，纳米凝胶优先溶解。在最需要的地方释放以发挥最大的有效性，而不会在可能导致副作用的健康组织中释放。 增强免疫反应 再进一步的研究中，该团队在小鼠模型中，对这种方法进行了测试。这些小鼠的T细胞经过基因工程改造，可以表达针对黑素瘤肿瘤中的蛋白的T细胞受体(TCR)。结果表明：在大约60％的小鼠中，这种治疗方式非常有效，在接受多次治疗后，小鼠的肿瘤完全消失。另外，将纳米颗粒附着到经过遗传修饰以靶向胶质母细胞瘤细胞的人类T细胞上，可以更有效地杀死胶质母细胞瘤细胞。 黑色素瘤小鼠模型(图片来源 nature) 胶质瘤小鼠模型(图片来源 nature) 研究人员还发现，与全身注射药物相比，使用纳米颗粒可以给予小鼠8倍剂量的IL-15，并且没有副作用。 公司研发管线(图片来源 Torque) 目前，Torque Biotherapeutics公司正在准备进行临床试验，计划在许多不同类型的肿瘤中测试这种疗法。对此，Irvine表示希望这种方法可以用于任何实体或血液肿瘤，只要有一个已知的目标可以编程到T细胞中。他现在计划探索IL-15以外的药物是否可能更有效地刺激T细胞。 |
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