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吉大房学东、应化所宋万通/陈学思院士：基于可注射动态共价水凝胶的手术后个性化癌症疫苗治疗的简单而通用的策略 癌症疫苗人为地刺激免疫系统对抗癌症，被认为是最有希望的癌症治疗方法。然而，目前针对癌症的疫苗研究进展仍然有限且缓慢，部分原因是难以识别和获得肿瘤特异性抗原。考虑到手术是大多数情况下肿瘤治疗的首选，作者评估了切除的肿瘤是否可以直接作为肿瘤抗原的来源，用于设计个性化的癌症疫苗。
相关论文以题为A simple and general strategy for postsurgical personalized cancer vaccine therapy based on an injectable dynamic covalent hydrogel发表在《Biomaterials Science》上。通讯作者是吉林大学中日联谊医院房学东主任医师、中科院长春应用化学研究所宋万通副研究员。共同作者是中科院长春应用化学研究所陈学思院士等人。 长春应化所陈学思、宋万通AHM：原位喷涂双功能免疫凝胶用于结肠癌的术后治疗 手术治疗依然是目前结肠癌治疗的首选手段，但是由于手术难以将肿瘤完全切除干净，并且术后愈合引起的局部免疫抑制反应往往会加速肿瘤复发，结肠癌的治疗有必要采用术后辅助治疗的手段以克服术后复发的难题。免疫疗法能够系统性地激活全身性的免疫响应，从而有效抑制肿瘤的复发与转移，因此，通过手术治疗与术后辅助免疫治疗相结合有望从根本上消除肿瘤。 免疫响应的激活往往依赖于免疫药物的长效持续刺激，然而常规的药物载体难以实现大分子抗体药物的长效缓释；并且，由于腹腔内的特殊环境，药物缓释载体难以有效固定在病灶部位，使得药物不能充分接触肿瘤而发挥治疗效果。因此如何设计高分子载体实现药物在腹腔内病灶部位的局部长效缓释成为结肠癌术后辅助治疗的关键。 由中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士与宋万通副研究员领导的科研团队设计了一种结肠癌术后辅助治疗的原位喷涂免疫凝胶。该凝胶通过天然多酚单宁酸（TA）与聚谷氨酸接枝聚乙二醇单甲醚/氨基苯硼酸（PLG-g-mPEG/PBA）交联形成，并担载抗OX40抗体（aOX40），原位喷涂后快速成胶粘附在肿瘤切除部位。单宁酸不仅是凝胶的组成成分，同时作为抗炎药物能够抑制术后炎症并改善肿瘤切除病灶部位的免疫抑制微环境。单宁酸的多酚基团与苯硼酸能够迅速交联固定在病灶部位，并且由于多酚与组织间的氢键作用，凝胶具有良好的组织粘附性。更重要的是，多酚与负载的aOX40抗体之间存在着可逆的动态化学作用，从而实现抗体药物的长效缓释。体外结果显示aOX40的释放时间与降解时间相一致，持续缓释时间可以达到20天。小鼠结肠癌的术后切除模型治疗结果显示，该原位喷涂免疫凝胶的治疗可以完全抑制肿瘤的复发，并且能够抵抗再次种植肿瘤的生长；在原位结肠癌腹腔转移肿瘤模型的治疗中，该原位喷涂免疫凝胶在腹腔喷涂后的肿瘤抑制率达到85%，显著抑制了肿瘤的生长。 具有永久正电荷的含锍离子化合物广泛存在于天然植物和动物中，含锍离子的聚合物在各种应用中表现出显著的潜在优势。与小分子相比，那些带有锍离子的聚合物通常表现出更高的稳定性和可加工性。尽管具有这些有利的特性，但很少有含锍聚合物的报道。 鉴于此，陈学思院士和吉林大学孙静等人提出了一种通过开环聚合和聚合后功能化与各种功能性环氧化物相结合来合成一类抗菌锍离子多肽的有效策略。 聚氨基酸是一类以氨基酸及其衍生物为结构单元的高分子。鉴于其多样化的结构单元、优异的生物安全性、便利的修饰性、敏感的生物响应性和独特的二级结构等优异的性能，聚氨基酸在生物医学领域的应用具有显著的优势。其中，胱氨酸基聚氨基酸纳米材料具有更优异的稳定性和肿瘤细胞内谷胱甘肽(GSH)的还原响应性，在向肿瘤组织或细胞内靶向递送诊断或治疗分子、中和肿瘤细胞内GSH水平从而提高药物敏感性等方面展现出巨大的应用潜力和良好的临床应用前景。 中国科学院长春应用化学研究所陈学思/丁建勋团队基于其课题组对胱氨酸基聚氨基酸纳米材料的多年的经验积累及其对相关领域的认识，通过对单组分、双组分到多组分的不同化学结构和性质的胱氨酸基聚氨基酸纳米材料的阐述，展示了其化学结构和生物医学应用之间的关联。其中，单组分聚胱氨酸纳米材料的功能相对单一。而双组分材料在提高载药率、扩展可负载的药物分子库和提供更稳定的纳米结构等方面展现出了更多的优势。为了获得更为专一的功能，可以在双组分材料的基础上引入更多的组分，利用多种功能化氨基酸之间的协同、级联作用实现针对某种特定病症的特异性递送平台。胱氨酸基聚氨基酸纳米材料的发展为不同疾病的诊断和治疗提供一类新的高效平台。 热可逆水凝胶是用于生物医学应用的有吸引力的材料，但它们的应用仍然受到不可生物降解性和/或缓慢的温度依赖性凝胶-溶胶转变速率的限制。最近，中国科学院长春应用化学研究所贺超良教授和陈学思院士团队制备了一系列由聚（乙二醇）（PEG）和聚（γ-（2-（2-乙氧基乙氧基）乙基）-l-谷氨酸盐组成的两亲性二嵌段、三嵌段和四臂星形嵌段共聚物) (P(EEO2LG)) 段，可以在生理温度下快速形成热可逆水凝胶。有趣的是，随着温度从 37°C 降低到 0°C，所获得的水凝胶可以在 10-70 秒内从凝胶转变为溶胶。 热敏溶胶-凝胶-溶胶转变明显快于先前报道的热可逆 PEG-聚（l-谷氨酸）衍生物水凝胶，侧基存在细微差异和广泛研究的聚（d，l-丙交酯-共-乙交酯）-b -PEG-b-聚（d，l-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA-PEG-PLGA）水凝胶需要40~150分钟的更长的时间。进一步研究了水凝胶性能与聚合物结构之间的关系，并提出了不同共聚物的自组装机制。细胞毒性测定和皮下降解实验表明 PEG/P(EEO2LG) 嵌段共聚物具有生物相容性和生物降解性。因此，多肽水凝胶可作为三维平台，通过调节温度，方便细胞培养和收集。相关论文以题为Rapidly Thermoreversible and Biodegradable Polypeptide Hydrogels with Sol–Gel–Sol Transition Dependent on Subtle Manipulation of Side Groups发表在《Biomacromolecules》上。 中国科学院长春应化所贺超良研究员、陈学思院士团队AM：包载两性离子凝胶化MOF纳米颗粒的pH响应自解封胶囊促进艾塞那肽口服吸收 多肽药物的口服治疗方式因其便捷性、患者高依从性等诸多优势而受到越来越多的关注。对于仍需频繁注射胰岛素进行血糖控制的糖尿病患者而言，通过口服方式补充胰岛素或降糖多肽如艾塞那肽将极大减轻患者的痛苦和负担。然而消化道的促降解环境，以及因粘液层与小肠上皮细胞形成的大分子药物吸收屏障大大限制了多肽药物口服传输的实际应用效果。针对消化道的特殊环境，理想的口服多肽传输方案一方面需要载体能保护多肽免受胃酸及消化道中酶对于多肽活性的影响，另一方面还需要能促进肠道系统对于多肽药物的吸收。 针对上述问题，中国科学院长春应用化学研究所贺超良研究员、陈学思院士团队设计了一种两性离子微凝胶修饰的金属有机框架（MOF）纳米载药颗粒，并进一步采用pH响应自解封胶囊封装作为多肽口服传输载体。利用这种载体系统可以实现艾塞那肽的有效口服传输与吸收，实现糖尿病模型大鼠的血糖控制。相关结果发表在Advanced Materials上。 肿瘤疫苗能够激活病人自身的免疫系统，以实现对肿瘤的清除或者控制其生长，是一种肿瘤免疫治疗策略。目前的蛋白质/多肽肿瘤疫苗存在着以下一些问题：一是这类疫苗容易被人体清除，限制了其抗原交叉呈递能力，同时低免疫原性也使得疫苗无法促使人体产生持续强大的T细胞免疫反应；二是肿瘤免疫耐受性的微环境也可以减弱疫苗的抗癌免疫反应。因此，需要发展更高效的策略以提高肿瘤疫苗的免疫响应性能。 针对上述问题，尽管人们开发了纳米疫苗（蛋白质/多肽抗原的纳米结晶化）以防止抗原的体内降解、提高疫苗在抗原呈递细胞中的递送效率，但是由于肿瘤组织中存在着免疫抑制性机制，基于肿瘤纳米疫苗的免疫疗法依然无法高效发挥治疗效力。因此，开发高效纳米载体以诱导特异性的胞内免疫反应目前来看仍然是长期的挑战。在本研究中，中科院长春应化所陈学思院士团队的田华雨研究员等人通过将糖基化纳米疫苗和基因调节（gene regulated）PD-L1抑制剂相结合，开发了一种强大的肿瘤免疫治疗策略。研究设计制备了甘露糖改性的纳米疫苗载体，通过共装载抗原卵清蛋白（OVA）和胞嘧啶-磷酸盐-鸟嘌呤基序（CpG），可在树突细胞中实现内吞、成熟和交叉呈递。进一步结合基因调节PD-L1抑制剂，该纳米疫苗展现出了显著的肿瘤抑制能力，为提高免疫疗法效力提供了协同治疗思路。相关工作以“Combining mannose receptor mediated nanovaccines and gene regulated PD-L1 blockade for boosting cancer immunotherapy”为题发表在Bioactive Materials。 吉大张越涛教授/应化所陈学思院士、门永锋研究员CCS Chem:“一锅法”催化内酯单体的可控聚合，合成迄今为止最韧聚酯弹性体 具有高拉伸性和高拉伸强度的超韧热塑性弹性体（TPEs），在工程和生物医学领域应用广泛，因此吸引了很多研究者的注意，尤其是具有可再生、可降解和生物兼容性的聚酯TPEs。而迄今为止，开发兼具高拉伸强度和高可拉伸性的超韧材料，一直是在强度度和延展性之间的折衷，因为这二者通常是相互排斥的。通常以牺牲弹性为代价来提高抗张强度，反之亦然。目前为止，已报道的聚酯TPEs要么具有高达2100％的断裂伸长率，要么具有约37 MPa的断裂拉伸强度，但是制备同时具有上述数量级断裂伸长率和拉伸强度的TPEs仍然是一个巨大的挑战。仅仅通过简单单体的聚合来合成具有高拉伸性和强拉伸强度的TPEs似乎更是不可能完成的任务。 鉴于此，吉林大学张越涛教授课题组和中国科学院应用化学研究所陈学思院士、门永锋研究员合作开发了基于烷基镁的活性可控聚合体系，通过一锅内依次加入单体的方法成功制备了一系列以PLLA为硬段，随机共聚物PCVL为软段的三嵌段聚酯TPEs（PLLA-PCVL-PLLA）。通过简单地调节单体投料比可以实现对TPEs的分子量和组成的控制。固定软段的长度，增加硬链段含量会显著提高抗张强度（最高达71.5 MPa），但会导致断裂拉伸率的下降。有趣的是，在固定硬段的情况下，TPEs的断裂伸长率和断裂拉伸强度可以随软链段含量的增加同时提高，从而获得具有高断裂拉伸率（2100％），高断裂拉伸强度（46.3 MPa）和超韧性的（445 MJ/m³）聚酯TPEs。该工作以research article 的形式发表在CCS Chemistry。 每年因病毒感染致死的人高达数百万。抗病毒药物的服用是临床抗病毒治疗的主要方式。然而，目前正在使用的小分子抗病毒药物有严重的副作用，故不能长期服用。此外，频繁的病毒突变和单一的抗病毒机制导致的耐药性也造成了治疗失败局面。生物材料应用于抗病毒治疗具有独特的优势和作用机制。 鉴于此，长春应化所陈学思院士、丁建勋副研究员和哈佛医学院Yu Shrike Zhang（张宇）教授等人概述了具有不同机制的抗病毒生物材料的最新进展，并讨论了它们在临床转化中面临的挑战和机遇。综述内容主要涉及以下4个方面：（1）引入能捕获病毒并干扰病毒入侵的生物材料；（2）总结了用于破坏病毒结构、抑制病毒复制和阻止病毒从感染细胞释放的生物材料；（3）强调了生物材料介导的多抗病毒作用，讨论了生物材料与新型抗病毒机制的优势及其转化潜力；（4）提出了抗病毒生物材料面临的机遇和瓶颈。该综述以题为“Antiviral biomaterials”发表在《Matter》上。 图 抗病毒生物材料针对病毒感染周期各个阶段的作用机制 长期以来，水凝胶能在伤口界面处保持湿润环境，吸收伤口渗出液，可充当微生物屏障并促进伤口愈合。在生理条件下原位形成的可注射水凝胶被认为是最有前途的伤口愈合材料。然而，大多数可注射的水凝胶受到相对较长的胶凝时间，这会导致聚合物从目标部位扩散，诱发伤口感染。除快速覆盖伤口外，在温和条件下换药也很重要。因为在换药期间进行常规切割或机械清创术可能导致新表皮剥离，从而导致伤口增大和愈合延迟。因此，需要更有效的交联方法来开发快速凝胶化和溶解速率的可注射水凝胶。 长春应化所陈学思院士、肖春生副研究员基于2-甲酰基苯基硼酸（2-FPBA）开发了串联动态共价键，包括由无催化的Knoevenagel缩合（CKC）反应和硼酸酯形成的动态C=C双键，并以此构建按需溶解的可注射水凝胶（流程 1A）。通过将2-FPBA与氰基乙酸酯末端官能化的4臂PEG（4臂PEG-CA）、聚乙烯醇（PVA）混合制备水凝胶。由于串联动态共价键，所得水凝胶是可注射的。在半胱氨酸存在下，水凝胶通过形成噻唑烷硼酸硼酸盐（TzB）复合物而迅速溶解（方案 1B）。这种水凝胶可用作治疗伤口的敷料，并实现了快速伤口闭合及按需溶解（方案 1C）。文章“Injectable Self‐Healing Hydrogel Wound Dressing with Cysteine‐Specific On‐Demand Dissolution Property Based on Tandem Dynamic Covalent Bonds”发表在《Advanced Functional Materials》上。 流程1，可注射自愈水凝胶的制备示意图。A）2-FPBA与PVA和4-臂PEG-CA的反应制备水凝胶。B）暴露于PBS半胱氨酸溶液时，2-FBC水凝胶溶解。C）用作敷料时，2-FBC水凝胶可快速闭合伤口，并通过半胱氨酸按需溶解。 免疫原性细胞死亡(ICD)是一种能够触发抗肿瘤免疫响应的肿瘤细胞死亡方式，其作为一种有效的协同肿瘤免疫治疗方式而研究者的到了广泛关注。尽管许多研究表明钙离子(Ca2+)纳米调节剂可通过线粒体Ca2+超载以用于癌症治疗，但其诱导ICD的特性还尚未被研究。中科院长春应化所陈学思院士和丁建勋副研究员利用一锅法制备了一种对酸敏感、聚乙二醇修饰的、含有姜黄素(CUR;Ca2+增强剂)的碳酸钙(CaCO₃)纳米颗粒PEGCaCUR。 脂肪族聚酯由于其优异的生物相容性和可降解性引起了科研和工业领域的广泛关注。聚α-羟基酸（PAHA）是一类非常重要的聚酯材料。以聚乳酸（PLA）为例，可降解性的PLA可由丙交酯开环聚合制备，在医药、农业和工业领域具有重要的应用价值。然而，这种聚合物固有的疏水性和脆性极大地限制了其应用范围。因此，开发具有功能化的聚乳酸材料将具有广阔的应用前景。
中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士和庞烜研究员利用SalenMn(III)Cl催化剂实现了丙交酯（LA）与1,3-二氧戊环-2,4-二酮（OCA）的可控开关聚合反应，制备出功能化嵌段型可降解聚酯。相关内容发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202017088）上。 作者对多种OCA单体进行了聚合过程研究，发现其都能够很好地实现开/关聚合反应，而且所制备的聚合物经过后处理后，具有一定的抑菌能力，在生物领域具有很好的应用前景。 免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂（ICI）疗法，包括针对程序性细胞凋亡蛋白1（PD‐1）/程序性凋亡配体1（PD‐L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的抗体，正在给癌症临床治疗方式带来革命性的变化。自从2014年纳武单抗和派姆单抗首次被美国食品药品监督管理局批准上市后，已经有十余种反PD-1和PD-L1抗体问世并被用于治疗大约二十余种癌症。然而，ICI疗法也存在致命缺陷：较低的响应速率。在大多数的癌症组织中，免疫应答激活能力差是ICI治疗成功应用的主要障碍。利用纳米技术来促进免疫活化过程可以弥补这一缺陷。 用来促进免疫活化过程的纳米技术指的是采用搭载有细胞毒药物以及免疫激动剂的纳米粒子激活免疫过程，使其快速攻击肿瘤组织。然而目前采用的纳米粒子往往只能完成一种单一的功能，想要使其完成免疫激活过程中的所有功能仍然是天方夜谭。设计可根据周围环境发生变化，以满足不同场景使用需求的可编程纳米药物是一种有效的解决方法。基于这一思想，中科院长春应化所陈学思院士和宋万通副研究员团队报道了一种利用超分子组装方式构建的可编程纳米药物。该药物可作为原位癌症疫苗来模拟多步免疫活化过程并激发抗肿瘤免疫反应，并与αPD-L1协同抑制肿瘤生长。该工作以题为“Supramolecular Assembled Programmable Nanomedicine As In Situ Cancer Vaccine for Cancer Immunotherapy”发表在《Advanced Materials》上。 |
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