 作者：黄胜春 南宁市建政社区卫生服务中心 主诉 结婚7年未孕，三次试管失败 病史 2017年10月11日初诊，结婚7年，性生活正常, 未避孕未孕。2011年外院HSG提示“右侧输卵管通而不畅，轻度粘连，左侧输卵管通畅“，2013年1月在南宁市妇幼行宫腹腔镜联合术， 术中发现子宫内膜异位症（腹膜型），术中行右侧输卵整行术+盆腔粘连松解术+通水术（双侧通畅），术后试孕失败。逐分别于2014年6月在南宁市二医院（生殖中心）行IVF-ET助孕，长方案，获卵9个，均未受精；2014年8月第二次在该中心行ICSI-ET助孕（因第一次IVF获卵9个均未授精，改用ICSI助孕），长方案，获卵13个，2PN 3个，ET2个（D3胚胎）未着床；2015年11月第三次在广州中山大学一附院行ICSI-ET助孕，拮抗剂方案，获卵12个，2PN 9个，ET3个（D3胚胎）未着床，留存冻胚0个，男方精液正常，双方染色体正常。 既往：体健，否认特殊病史 家族遗传病史：否认 药物过敏史：无 月经生育史：13岁， 5-7/30-35天，无痛经，G0P0 查体：身高155cm， 体重41kg ，BMI 17 ，面部无痤疮，未见多毛。 妇检：外阴正常，阴道通畅，分泌物不多，色白，子宫常大，活动度佳，无压痛，双侧附件未触及异常。 辅助检查异常项目 1、NK:17% 2、INS: 0h 39.31、1h 395、2h 1362.42、3h 143.53(pmol/L) 3、HCY:12.10umol/L 诊断 1、原发性不孕7年 2、子宫内膜异位症术后4年 3、2次着床障碍 4、同种免疫异常 5、高同型半胱氨酸血症 6、胰岛素抵抗 治疗方案 1、改善胰岛素抵抗，选用胰岛素增敏药物二甲双胍片。 2、降同型半胱氨酸，补充叶酸、维生素B12或维生素B6,同时调整饮食结构，多吃绿叶蔬菜、水果、动物的肝脏等。 3、抑制NK细胞的毒性，选用醋酸泼尼松、脂肪乳。 4、改善卵母细胞的质量，选用辅酶Q10、中医外治。
2个月后开始第4次IVF-ET（ICSI） 第 4次移植 2018年1月6日进周，拮抗剂方案，获卵21个，配成7个 ，5个养囊失败 2018年1月18日11:00移植C级鲜胚2个。 移植第11天抽血HCG58.64   终于着床了，但是 日期 HCG 雌二醇pg/mL D二聚体 mg/mL 1-29 58.64 398.14 4.32 1.31 98.59 507.63 2.1 123.19 2.5 389.90 946.33 0.67 2.7 1088.24 >1000 2.9 2285.30 990.18 2.13 9472.30 >1000 2.25 97146 >1000 0.26 3.1 105509 >1000 3.7 163601.3 >1000 阴道超声 生殖中心 2-12日： 宫腔内可见11×10×6mm孕囊回声，囊内可见卵黄囊、点状胚芽和心管搏动。 2-25日：宫腔内可见22×24×9mm孕囊回声，囊内可见卵黄囊及直径13mm胚胎和心管搏动。    着床 后出 现的 问题 1、血栓前状态 2、早期HCG增长不良 2、HCG8千左右见胎心 3、宫腔积血 4、中度小孕囊：囊芽差5.3 5、狼疮抗凝物（LAC）阳性 D二聚体异常增高8倍，属于OHSS后的血栓前状态，注射低分子肝素后DD下降，血栓前状态明显改善，发生血栓的概率大大下降；早期HCG翻倍差，给予瑞白、低分子肝素、环孢素A后，HCG出现良性增长，胚胎转危为安，重现生机。   临床感悟及文献复习 该患者结婚7年未避孕未孕，性生活规律，除外右侧输卵管轻度粘连，没发现其他异常，行宫腹腔镜联合术后，试孕未孕，男方精液正常，后行三次试管，其中一次获卵9个均未受精，二次累计移植5枚鲜胚未着床，考虑免疫性不孕的可能性大。完善检查后发现外周血NK高，胰岛素抵抗，HHCY，而这三个因素都与不孕、不良妊娠密切相关。 一、自然杀伤细胞（ natural killer cell ， NK 细胞）属于淋巴细胞谱系的细胞群， 也称大颗粒淋巴细胞。 NK 细胞具有细胞毒性效应，无需抗原预先致敏就能自发杀伤靶细胞。 NK 细胞主要分布于外周血，占外周血淋巴细胞数量的 10％ ～15％ ，可以随血循环游走至各组织发挥效应， 由于解剖结构和局部受体等影响可能使其在靶器官聚集定位而发挥作用，正常孕妇在着床前后，外周血NK细胞数量和活性均有所降低，而RSA、RIF病人外周血NK细胞数量和活性明显增高。 外周血高水平的 NK细胞意味着下次不伴染色体核型异常的妊娠可能发生生化妊娠或自然流产，降调 NK 细胞水平往往能够改善妊娠结局。 二、高胰岛素血症使孕早期免疫抑制性糖蛋白（Glycodelin）和胰岛素样生长因子结合蛋白－1（IGFBP-1）的浓度降低， 从而增加孕早期流产的几率，Glycodelin 可以抑制子宫内膜对胚胎的免疫反应而有利于受精卵植入，IGFBP-1 有利于围植入期胚胎和母体的粘着，胰岛素可以负性调节其浓度，致使流产风险增加。高胰岛素血症还可上调血浆纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的水平，诱发绒毛血栓形成，影响胎盘血供，使滋养层发育不良，导致流产。 三、妊娠妇女体内高同型半胱氨酸（HCY）水平会抑制卵黄囊血管的分化, 使营养物资和氧来源减少 , 造成胚胎细胞 DNA、RNA 合成抑制和细胞凋亡过度, 造成胚胎细胞 线粒体的损伤， Hcy 可作为一种血栓形成剂，选择性抑制血栓调节素的表达，干扰内皮细胞相关的蛋白 C 的调节，降低活性，降低抗血栓形成因子Ⅵ和因子Ⅶ的活性，增加因子 V 的活性及增加因子 Xa 对凝血酶的激活，妊娠高 Hcy 水平可增加胎盘血栓形成的危险性，引起胎盘栓塞，从而导致流产。此外，在高HCY状态下, 胎盘组织的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的活性下降 , N5 -甲基四氢 叶酸生成减少 , 嘧啶 、嘌呤、核酸代谢障碍, 使胎儿发育需要 的 DNA 和蛋 白甲 基化不 足 , 同时造成羊膜细胞的损伤 , 羊 水分泌减少而 不利于胚胎 的正常发育 , 高 HCY 还可透过羊膜组织直接攻击胚胎细胞 引起流产 。 国内李晓梅等认为高同型半胱氨酸血症是 URPL 发病的独立危险因素。 经过近2个月的预处理治疗后，患者进入第4次IVF周期，这次成功着床。着床是妊娠成功的关键，妊娠，作为一种同种异体移植，成功与否决定于母胎界面的免疫平衡，一旦免疫耐受失调，母胎免疫失衡，将可能发生原因不明不孕、复发性流产及反复种植失败。这个患者着床后发现DD异常增高8倍，考虑为拮抗剂方案促排卵的并发症：卵巢过度刺激综合征（OHSS）伴发血栓前状态。血栓前状态会造成母胎界面高凝，引起胚胎缺血缺氧，导致生化流产或胚胎发育不良或胚胎停育。患者随之出现HCG增长不良、见胎心时HCG只有8千左右，中度小孕囊（囊芽比差5.3），LAC阳性，根据陈建明教授的精准保胎理论，妊娠早期血β-HCG快速升高，倍增时间为1.4～2.2天，倍增速度可帮助判断胚胎丢失风险，孕囊平均直径与CRL长度之差＜14mm为小孕囊，10-13mm为轻度小孕囊，6-9mm为中度小孕囊，≤5mm为重度小孕囊，小孕囊多数在检查后1-2周左右出现宫腔积液或阴道出血；小孕囊保胎成功率较大孕囊明显降低。当CRL直径1-4mm已见胎心时，HCG水平大约为30000-50000IU/L。若此时HCG＜30000IU/L，提示HCG上升缓慢，综合评估胚胎重度发育不良，随时都有胎停的风险，但通过调整用药后，胚胎转危为安，重现生机，胎儿发育良好，经NT过关，大排畸过关，现已经27w+周，期待她顺利分娩。 感谢陈建明老师的指导和审核！ 参考文献： 1、张建平 中山大学学报NK 细胞与复发性自然流产母胎免疫紊乱 2010 年 7 月第 31 卷 第 4 期 2、王蕴慧，等． 中山大学学报.复发性流产与胰岛素抵抗的关系探讨 第 31 卷 第 5 期 2010 年 9 月 3、俞少扬.中国校医 . 2013(04)血清高同型半胱氨酸水平与不明原因反复自然流产的相关性 4、 徐俐，刘肖曼，张红岩，等． 亚甲基四氢叶酸还原酶、凝血因子 V 和凝血酶原基因多态性与原因不明复发性早期流产的关系［J］． 中华妇产科杂志，2007，42(3):180-183． 患者的来信 感谢信 我是一个做了三次试管失败的，说起这三次真的是眼泪都哭没了。第一次在南宁二院做的第一代取了9个卵，满怀期待，第三天终于可以知道配得多少了，我们俩公婆早早就去了医院，我们是最后一个叫进去的，进去医生就跟我们说精卵没结合，我问9个都没结合吗？医生说是的。我当时像天塌下来的感觉，我问医生怎么会这样? 她也说不上来是谁的问题，就来了一句精卵都可能有问题。下次做二代吧！然后我们就这样失魂落魄的走出了医院，在回家的路上眼泪没停过，老公也一句话也没说，都接受不了这事实。就样过了半年我们又来到了医院准备第二次试管，第二次取了13个，配得了3个，这次还是蛮高兴的，至少配得了有移的机会了，移了两个，一个养囊没成功。移植了婆婆就从家里上来照顾我，但是还没到开奖就来月经了，以为是流产了呢？那天是礼拜天，还是挂了急诊，但是也没有医生抽血。急诊医生告诉我可能是来月经了。第二天就是开奖日，我还是报着一点点的希望去了医生抽血。10:30结果出来了，失败了！我该怎么办，二代也不行。心想可能是我的卵子不好，才这样的。在家休息一年吃中药，婆婆到处打听那里好就让我们拿来吃。第三次我们去了广州中山医院，这次取了12个，配得8个，移了3个，5个养囊失败，这次是也是失败了。 我一个人含着泪坐动车回来了。就这样又在家吃中药、老人信迷信搞了一年多还是没怀上。我们决定再去做一次试管，这次我们选择南宁计生委生生殖中心。在医院遇见病友加了生殖中心的微信群。在群里有一个病友说起她的病史，也是失败几次的了，现在好孕了，我就加了她私聊。她就让我来找南宁市建政社区黄胜春医生。并把黄医生的微信发给了我。我马上加了黄医生，黄医生让我把所有的资料都带上去。过了几天我一个人来到南宁，找到了黄医生。我真的是第一见有这么一个尽责的医生，她把我带去的资料一张张甚至一条条的看了一遍，她说我们慢慢找问题。然后在她那里做了一些检查和治疗，黄医生建议我不忙做试管。但是生殖中心这边是要排队的，过了又要重新检查又要排几个月。我就坚持打了促排，这次取了22个，配得7个，但是医生告诉我7个都是C级胚胎，医生问我是移植还是养囊，我知道养囊肯定是全军覆没，我还是坚持移了，移回来到了住处，老公就问我：“你怎么办，你是要回去还是在这里？反正是不可能成功的”，下午他就一个人回去了，我还是想等到开奖，虽然不报希望，但是我还是想试试。移植到了下午我才告诉黄医生，黄医生立马让我过去打针，我问什么针，她说的帮助着床的。我就过去连续打了两天一天一针。移植的第十天黄医生发来信息让我自己测一下，我说我不敢，她说早测到好保胎。我犹豫了好久才拿起勇气测，不知道是我尿放多了还是怎么样，测孕纸很花看不清楚是否外孕，黄医生说让我明天用晨尿测，第二天4点多就尿急了，测了看了差不多十分钟都没有我就睡了肯定是不会有的，8点多起床我又去看了一下，咦，好像有点水印我立马拍了一张照片给黄医生，她就说让我还去抽血，我还是不敢怕是咋胡，毕竟放了那么久才看到一点点水印，第二天我又测了，我等了十多分钟有看到了比昨天的明显了点，跟黄医生说了我就去她那里抽血了。5点半才得结果，这一天好漫长，下午去拿结果真的好紧张。结果终于出来了，看到结果真的高兴，HCG58.64， 我就迫不及待的拿给黄医生，黄医生说着是着床了但是要看翻倍情况，然后马上开了肝素给我用上，让我隔一天来抽血，第二次抽血98还是没翻倍，黄医生又加了肝素，一天打三支肝素还加了好多药，她说我们尽量去保啊！然后又过了三天抽血算下来还是没翻倍，总是差几十，黄医说不要灰心他在涨就是有点慢，隔一天在来抽血！这次拿结果把我高兴得，终于翻倍了而且翻得很好还超了几百去，结果拿给黄医生看。黄医生也高兴得连忙说我们握个手吧，黄医生说看到了希望了，但是还要看宫内宫外，又是一个紧张不过，但已经很高兴了。就这样一直在黄医生那里保胎，我要求黄医生拿药回去保胎，她说不行，她说必须NT过了在回去，就这样，终于11周可以做NT了，NT很顺利。原来孕囊是偏小NT结果还比实际的大4天真的很高兴。拿给黄医生看她说你毕业了可以回家了，那些药继续用，还让我每个月都要上去抽一次血。我现在已经26周了，真的感谢黄医生的不放弃，让我体会一个做孕妈的感觉，前期虽然很辛苦，以前看见人家大肚子真的很羡慕，心想挺着一个大肚子到底是什么感觉，现在知道了这就是幸福的感觉。 2018年07月06日   黄胜春 副主任医师 陈建明精准保胎团队成员 中国妇产科网广西群管理员 毕业于华中科技大学，本科学历，20年以上的临床工作经验，擅长复发性流产、不孕、妇科内分泌疾病、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、月经不调、盆腔炎性疾病、宫颈疾病诊治，产科手术娴熟，临床经验丰富。 师从陈建明教授，研习精准保胎、免疫型复发性流产的诊治。 发表相关论文数篇，获市科技进步三等奖。 任广西优生优育协会不孕不育中西医结合诊治分会理事 业余时间撰写科普，分别在好大夫、新浪微博、微信公众平台，浏览量数万多次。 好大夫好评率100%。 |
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