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在全世界范围内，癌症依然是继心血管疾病之后的第二大死因。世界卫生组织预测 : 由于平均寿命的延长、发达国家肥胖症患者的增加、发展中国家吸烟人数和慢性感染 ( 艾滋病毒和肝炎病毒 B 和 C 感染 ) 发病率的上升，癌症发病率在未来 20 年将增加 70% 。 癌症发病率和死亡率在不断上升，不幸的是，新治疗手段的成本也在不断上升。简而言之，较新的癌症治疗手段都是很昂贵的。 来自浙江大学生命科学研究院，北京大学，以及加州大学圣地亚哥分校的研究人员在PNAS杂志上发表了题为“Ancient drug curcumin impedes 26S proteasome activity by direct inhibition of dual-specificity tyrosine-regulated kinase 2”的文章，通过X射线晶体学和激酶抑制剂特异性分析，他们发现一种佐料姜中天然存在的化合物：姜黄素与双特异性酪氨酸调节激酶2（DYRK2）能在原子水平上结合。 姜黄素（curcumin，Cur），1,7-二[4-羟基-3-甲氧基苯基]-1,6-庚二烯-3,5-二酮，是从姜科姜黄属植物根茎中提取的一种天然多酚化合物（图1-3）。Vogel等人第一次分离到了不纯的姜黄素，随后，Milobedeska等人阐明了姜黄素的结构，Lampe等人用化学方法合成了姜黄素（VogelandPelletier1815；Milobedeskaetal.1910；LampeandMilobedeska1913）。商业化的姜黄提取物由结构相关的姜黄素类化合物组成：75％的姜黄素，20％的去甲氧基姜黄素和5％二去甲氧基姜黄素（AggarwalandHarikumar2009；Anandetal.2008）。 几个世纪以来，粗制姜黄素除了被用作传统亚洲医药以外，还经常被用作食品香料和膳食补充剂（AggarwalandHarikumar2009）。在过去十年，姜黄素获得了巨大人气，在PubMed中以“curcumin”为搜索字符串大约可以检索到8400条记录。作为“下一代多用途药物”（Leeetal.2014），姜黄素在预防和治疗各种促炎症慢性疾病中得到广泛应用（AggarwalandHarikumar2009），包括神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森氏病和多发性硬化（Kimetal.2012；Schmitzetal.2015），心血管疾病如动脉粥样硬化（Hasan10姜黄素纳米复合物的制备及其癌症化学预防活性研究etal.2014；Zinggetal.2013），肺部疾病（Biswasetal.2013；Moghaddametal.2009），自身免疫性疾病如类风湿性关节炎（Aroraetal.2015；ChandranandGoel2012），代谢性疾病（II型糖尿病）（Nabavietal.2015；Rivera-Manciaetal.2015），胃肠道疾病如消化不良、不消化和胃/十二指肠溃疡（MorsyandEl-Moselhy2013；Parietal.2008），心理疾病等（Jiangetal.2013；Bhutanietal.2009）。姜黄素还能抑制血栓形成，抑制血小板聚集（Kingetal.2011；Prakashetal.2011），阻碍人类免疫缺陷病毒（HIV）的复制（Ferreiraetal.2015）。此外，姜黄素还能促进伤口愈合（Mehrabanietal.2015），防止肺部中毒、肝细胞损伤（Kadasaetal.2015）和白内障形成（Huynhetal.2013）。近年来，姜黄素的抗癌活性也已经被广泛研究。结果表明，它可以用于多种癌症的化学预防和治疗，例如：头颈部癌、肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、泌尿生殖道癌、黑色素瘤、神经癌和肉瘤。 但是研究人员指出，单独使用姜黄素可能不是解决问题的办法。 姜黄素的体内生物利用率低说明它经全身给药后会被快速代谢掉。姜黄素吸收进入体内后，经结合（葡萄糖醛酸结合或硫酸盐化）或还原反应，然后被系统清除。如果姜黄素可以作为一种有效的药物，它需要进行修改才能进入血液，这样才能在体内停留足够长的时间，靶向癌症。而且由于姜黄素本身各种化学缺陷，可能不足以完全逆转癌症。 激酶IKK和GSK3被认为是导致抗癌作用的主要姜黄素靶点，但最新研究中的姜黄素与DYRK2的共结晶结构，以及140-panel激酶抑制剂分析，表明姜黄素与DYRK2活性位点结合紧密，而后者的结合，其抑制水平比IKK或GSK3强500倍。” 利用生化，小鼠癌症模型和细胞模型，研究小组发现姜黄素是DYRK2的选择性抑制剂，这种新型分子靶标不仅具有化学敏感性，而且具有蛋白酶体抑制剂抗性/适应性癌症的抗癌潜力。 “我们的结果揭示了姜黄素在DYRK2-蛋白酶体抑制中的意外作用，并提供了一个概念验证，即蛋白酶体调节剂的药理学操作可能为难以治疗的三阴性乳腺癌和多发性骨髓瘤治疗提供新的机会。我们的主要目标是开发一种能够在患有这些癌症的患者中靶向DYRK2的化合物”，文章通讯作者之一，浙江大学生命科学研究院郭行教授说。 DYRK2消化会影响蛋白酶体的活性，表现出较慢的癌症增殖速率，降低小鼠模型中的肿瘤大小。结合FDA批准的多发性骨髓瘤药物：carfilzomib，姜黄素能诱导了更高的癌细胞死亡率，而正常的非癌细胞受到的影响较小。 为了减少癌症发病率和死亡率，通过癌症化学预防来逆转或延迟致癌作用是一种可以选择的、相对费用低廉的战略方案。最近，由于在食物供给中的日常使用、多样和有效的抗癌分子机制、对健康人群的可接受性以及很大的治疗指数，提取或纯化的植物化学物成为癌症化学预防药物的研究焦点。在大量被研究的植物化学物中，姜黄素类化合物脱颖而出，在细胞培养和临床前动物模型试验中表现出了巨大的癌症化学预防活性。这表明将蛋白酶体调节剂（如DYRK2）与蛋白酶体抑制剂结合使用可能是一种有前景的抗癌治疗方法，副作用较小，但需要进一步研究。 |
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