肠道菌群参与机体的生理、生化及病理过程。其具有促进机体免疫调节和肠道神经系统发育，预防病原体入侵，维持正常肠道运动及抑制肿瘤发生与发展的作用。肠道菌群失调可引起多种疾病如炎症性肠病、肥胖症及糖尿病等。多种疾病对肠道菌群均可产生不同程度的影响，远隔器官对肠道菌群亦有一定的反作用。不同疾病过程中，维持菌群平衡对临床医师提出了不同的要求。笔者围绕胆囊切除术后肠道菌群失调的研究现状作一综述，旨在为胆囊疾病治疗提供新的靶点。 胆囊位于肝脏下面，是人体内浓缩和储存胆汁的器官，分底、体、颈、管4部分。人体进食3~5 min后，十二指肠黏膜分泌缩胆囊素，使胆囊收缩，胆囊中的胆汁随之排入十二指肠中，以帮助食物中脂肪的消化和吸收。 胆囊切除术后，胆汁持续排入肠道，肠道内微生态环境发生相应变化，从而影响肠道菌群的组成。然而，其具体的机制尚不明确，有待进一步探讨。笔者围绕胆囊切除术后肠道菌群失调的问题进行综述，旨在为胆囊疾病的治疗提供思考或借鉴。 一、肠道菌群的概况 人体肠道内约有1013个菌群，根据其功能大致可以分为3类，即有益菌、有害菌和中性菌。有益菌包括双歧杆菌、乳杆菌、链球菌和部分革兰氏阳性菌(如粪链球菌、乳球菌和中介链球菌等)。有益菌能够合成B族维生素、维生素K、烟酸及多种氨基酸且具有抗炎、抗肿瘤和排除病原体的作用。有害菌包括产气荚膜杆菌、沙门氏菌和绿脓杆菌等。 有害菌大量繁殖可以引起细菌感染，降低肠道的免疫功能，产生多种有害物质(如硫化水素及粪臭素等)。中性菌包括大肠杆菌和肠球菌等。正常情况下，中性菌对人体并不致病，一旦其增殖失控侵入人体的其他部位，就会引起感染。 根据肠道内细菌的多少，可将肠道菌群分为优势菌群和次要菌群。主要的优势菌群包括拟杆菌属、普氏菌属、瘤胃球菌属、双歧杆菌属和梭菌属等。次要菌群主要包括大肠杆菌和链球菌等。优势菌群影响着整个菌群的功能，而次要菌群则具有潜在的致病性。 正常肠道黏膜表面的菌群主要为双歧杆菌和乳酸杆菌，两者形成固定的菌膜结构和生物屏障，可有效地抵御细菌对机体的侵袭。初级胆汁酸经肠道内双歧杆菌、乳酸菌等厌氧菌脱离生成次级胆汁酸，次级胆汁酸具有抑制需氧杆菌的作用。 肠内厌氧菌通过促进次级胆汁酸的产生抑制需氧杆菌的增长繁殖，维持厌氧菌的优势分布。肠道菌群按一定的比例组合，菌群间互相制约，互相依存，在质和量上形成一种生态平衡。一旦平衡被打破，将会导致肠道菌群失调。 二、胆囊切除术后肠道菌群失调的机制 1.胆汁酸代谢失衡： 初级胆汁酸由肝内胆固醇代谢生成，与甘氨酸或牛磺酸结合增加其溶解度，分泌入胆汁。初级胆汁酸在肠道中与细菌结合，在胆盐水解酶和胆汁酸脱水酶的作用下，经7α－脱羟基反应生成次级胆汁酸。成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)是回肠末端上皮细胞合成的细胞因子，参与调节胆汁酸代谢。 回肠生成的FGF19或FGF15通过门静脉系统运输到肝脏抑制胆汁酸的合成。Barrera等的研究结果显示：胆囊上皮组织中FGF19 mRNA含量是末端回肠上皮组织中的250倍。胆囊切除术后，随着FGF19表达量下降，胆汁酸代谢平衡被打破，初级胆汁酸生成增多，改变了胆汁酸和肠道菌群之间的双向相互作用。 胆汁持续排入肠腔中，不断刺激肠道运动，使肠蠕动增加，肠道总转运时间缩短约20%。胆汁的肠肝循环加快，次级胆汁酸生成增多。次级胆汁酸的疏水性增加了其与肠道细菌细胞膜磷脂双层的亲和性，引起细胞膜损伤，导致细菌裂解死亡。有研究结果表明：1 mmol/L的脱氧胆酸能够有效抑制肠道内产气荚膜梭菌、脆弱拟杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌的生长。因此，胆囊切除术后低浓度的胆汁持续排入肠腔，肠道内菌群必然会发生相应变化。 目前，国内大多学者认为：胆囊切除术后肠道双歧杆菌、乳酸杆菌明显减少，大肠杆菌、肠球菌明显增加。肠道菌群失调常引起患者术后腹泻、肠道感染及免疫力下降。 2.免疫异常： 胆囊黏膜上皮会合成一种表面活性蛋白D，胆囊表面蛋白D随胆汁排入肠腔，促进肠道T细胞的合成。肠道T细胞参与调节肠道内炎症反应。胆囊切除术后，由于缺乏胆囊表面蛋白D，肠道T细胞的数量急剧减少，容易引起肠道内细菌感染，造成肠道菌群失调。 胆囊表面蛋白D还可通过直接结合肠道内乳酸杆菌，引起乳酸杆菌的裂解，从而发挥抑制肠道内乳酸杆菌生长的作用。虽然乳酸杆菌对人体有益，但其过度增殖会影响肠道内其他细菌的生长，从而引起肠道菌群失调。 3.酸碱失衡： 小肠液呈弱碱性，pH值为8.0~9.0。正常胆汁呈弱酸性，其脉冲式分泌有利于塑造良好的肠道微生态环境，维持肠道内pH值的稳定。胆囊切除术后，碱性肝胆汁呈持续性分泌，影响了肠道内酸碱度的平衡。 乳酸杆菌及双歧杆菌生长最适pH值分别为5.5~6.0和6.5~7.0。因此，肠道内pH值上升抑制了乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌的生长，造成肠道菌群失调。 （未完待续【接下文】） |
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