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早在上个世纪初，就有医生注意到糖尿病患者似乎更容易患癌症。不过它们之间微弱的相关性，在1959年被哈佛医学院的Elliott P. Joslin用一篇发表在NEJM上的论文终结了，“没有足够的证据表明糖尿病与癌症之间有正相关性”[1]。 好在没过多久，基于人群大样本的研究给“糖尿病与癌症之间有正相关性”提供了充足的证据[2-4]。 这些流行病学研究显示：2型糖尿病患者肝癌、胰腺癌和子宫内膜肿瘤的发病率为一般人的2倍，结直肠癌、肾脏肿瘤、膀胱癌和乳腺癌的发病风险为一般人的1.2～1.5倍[5]。 据世界卫生组织统计，2014年全球糖尿病患者人数高达4.22亿[6]。因此找到糖尿病与癌症相关性背后的原因迫在眉睫。 虽然大部分人都能想到高血糖可能是幕后黑手，但是高血糖究竟如何诱发癌症，目前还不清楚。 今天，复旦大学生物医学研究院石雨江教授课题组在顶级期刊《自然》发表重要研究成果，他们发现，高血糖搞乱了癌症相关基因的“开关”状态，导致细胞生长失控；此外，他们还解释了“神药”二甲双胍能抑制肿瘤生长的原因[7]。 康奈尔大学在读博士、哈佛大学研究员吴镝和复旦大学-哈佛大学联合培养博士胡笛承担了大部分工作，与复旦大学博士、哈佛大学医学院博士后陈浩，以及复旦大学附属中山医院肝脏外科主任医师、哈佛大学高级访问学者施国明为共同第一作者[8]。 石雨江教授 正如前文所言，虽然大家都猜测糖尿病患者易患癌的可能原因是高血糖，但究竟如何去证实是个大问题，毕竟没什么好的线索可循。 那该咋办？ 咋办？！从自己最擅长的领域着手呗。 石教授是表观遗传学领域的高手。那就先分析分析正常人和糖尿病患者外周血单核细胞（PBMC）基因组在表观遗传学上有啥差异。 先得稍微介绍下背景。在表观遗传学领域，有个非常重要的蛋白，它叫TET2，这个蛋白是DNA去甲基化过程中的一种重要的酶，负责把DNA上的5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）。 这个过程有多重要呢。大量的研究已经证实，DNA里的5-hmC减少是癌症的标志之一[9，10]。 由此可见，这个TET2突变不得，5-hmC减少也是非常糟糕。 再来说石教授团队的发现。 其实一开始的时候啊，他们认为糖尿病患者DNA里面的5-hmC应该是变多的，因为血糖的一种代谢产物恰恰是TET2把5-mC转化成5-hmC所必需的。 没成想，分析结果与他们的预期完全相反。 与健康人相比，糖尿病患者DNA里面的5-hmC显著下降。而且，高血糖与5-hmC下降之间的相关性也强的让研究人员咋舌。 虽然一开始猜错了。但是这个完全相反的结果，却让他们窥探到了糖尿病患者更容易患癌症的原因。 前面我们已经说过，5-hmC下降是癌症的标志之一，而糖尿病患者DNA里面的5-hmC恰恰就下降了，而且是很显著的下降了。 要知道，葡萄糖自身肯定是没有办法把DNA里的5-hmC的水平拉下去的，他们唯一能想到的是：高血糖肯定是通过什么方式把TET2办了。 于是他们又分析了在高血糖水平下TET2的mRNA水平和蛋白水平。结果又让人很意外，TET2在蛋白水平大幅下降了，但是在mRNA水平上竟然是正常的。这就说明，高血糖没有影响到TET2基因的转录，是影响了TET2蛋白的半衰期啊。即，在高血糖水平下，TET2蛋白应该是变得不稳定，降解速度加快了。 到这里就有意思了。因为早在2012年，哈佛大学张毅教授实验室就发现，TET蛋白的稳定性受胞内半胱氨酸蛋白酶calpains的调控[11]，而蛋白质磷酸化后能够保护其不受calpains的切割。 这就意味着，高血糖可能通过某种方式，把TET2蛋白的磷酸化水平降低了，导致TET2蛋白就被calpains降解了。 因此他们得找一个既能感受葡萄糖水平，又有磷酸化能力的激酶。他们很快发现，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）就是。AMPK是细胞内重要能量的感受器，能够感知体内葡萄糖的水平，并且敏感度非常高[12]。 AMPK究竟能不能把TET2蛋白磷酸化呢。研究人员赶紧分析了TET2蛋白，很快就找到了S99号位确实能被AMPK磷酸化。 紧接着，他们分析了高糖和低糖条件下培养细胞的AMPK活性，以及TET2蛋白的含量。发现在正常浓度葡萄糖的水平下，AMPK活性较高，TET2蛋白的水平也正常。 而一旦切换到高浓度葡萄糖的水平下，AMPK活性就下降，TET2蛋白的水平也降低。此时在培养液中加入能激活AMPK的二甲双胍，可以发现AMPK活性上升，TET2蛋白S99号位磷酸化增加，TET2蛋白增加，5-hmC水平也大幅上升。后续其他方法的补充验证，也得到了同样的结论。 从正常葡萄糖浓度（蓝色）切换到高浓度（红色），5-hmC水平瞬间降低 那么，高血糖引起的5-hmC水平降低，真的也与癌症有关吗？ 就差这最关键的一步，整个链条就打通了。 实际上，研究人员在前面分析高浓度葡萄糖对5-hmC水平影响的时候，也同时分析了在正常浓度和高浓度葡萄糖条件下，细胞基因表达水平的差异。他们发现有30217个区域的5-hmC水平区域在两种葡萄糖浓度下表现出差异，80%在正常葡萄糖浓度下是增加的。其中，65.4％的5-hmC水平差异出现在基因区域。而且这里面的很多基因是与癌症或者癌症的相关路径强烈相关的。 正常葡萄糖浓度与高葡萄糖浓度条件下部分基因的表达差异 接下来研究人员又选取了585个在正常葡萄糖与高浓度葡萄糖下差异表达，且与多种癌症相关的细胞周期基因。在这些基因中，他们发现在高浓度葡萄糖条件下，抑癌基因表达量下降，促癌基因表达量上升。 最后，研究人员通过肿瘤模型和AMPK激活剂二甲双胍证明了上述发现。同时也证明通过调节AMPK-TET2-5hmC通路抑制肿瘤生长，应该是二甲双胍在糖尿病患者中防癌、抗癌的方式之一。 至此，高血糖与癌症之间的关系，终于通了。 糖尿病高血糖和癌症内在关联的表观遗传通路[8]（图：复旦大学官网） 总的来说，这个研究真的很精彩。进一步明确了糖尿病与癌症之间的关系，对于糖尿病患者癌症的预防有重要的意义。 毕竟，在2017年6月，中国科学家在JAMA上发表的论文显示，2013年中国成人的糖尿病患病率为10.9%，糖尿病前期在成人中比率是35.7%[13]。近一半的中国成年人存在血糖偏高的问题。 不过，话又说话来，本研究并不能成为糖尿病患者服用二甲双胍预防癌症的证据。这个还需要临床研究去证实，不过目前已经有很多相关的临床研究正在开展中，我们不会等待太久。 但有一点我们可以做到，那就是：少摄入糖分，保持体内血糖始终维持在较低水平，就可以减少对AMPK蛋白激酶的抑制频率，提高TET2蛋白的稳定性，升高5hmC水平，对防治部分肿瘤依然有着积极作用[8]。 编辑神叨叨 2005年科学家就发现：与使用其他药物治疗的2型糖尿病患者相比，使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的癌症发病率下降23%[14]。石教授团队的研究，可以说很好的解释了这个现象，但是这只是在糖尿病的条件下。 对于那些没有糖尿病的人而言，二甲双胍有没有防癌、抗癌功效呢？敬请期待我们的下一篇文章。“神药”二甲双胍没有让我们失望。 参考资料： [1]. Joslin E P, Lombard H L, Burrows R E, et al. Diabetes and cancer.[J]. The New England Journal of Medicine, 1959, 260(10): 486-488. [2]. Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and Control of Diabetes in Chinese Adults[J]. JAMA, 2013, 310(9): 948-959. [3]. Liu X, Hemminki K, Forsti A, et al. Cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus and their relatives.[J]. International Journal of Cancer, 2015, 137(4): 903-910. [4]. Brower V. Illuminating the Diabetes–Cancer Link[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2012, 104(14): 1048-1050. [5]. Giovannucci E, Harlan D M, Archer M C, et al. Diabetes and Cancer: A Consensus Report[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2010, 60(4): 207-221. [6]. http://www./mediacentre/factsheets/fs312/zh/ [7]. Di Wu，Di Hu，Hao Chen，Guoming Shi，et al. Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer[J]. Nature, 2018. [8]. http://news.fudan.edu.cn/2018/0719/46230.html [9]. Lian C G, Xu Y, Ceol C J, et al. Loss of 5-Hydroxymethylcytosine Is an Epigenetic Hallmark of Melanoma[J]. Cell, 2012, 150(6): 1135-1146. [10]. Ko M, Huang Y, Jankowska A M, et al. Impaired hydroxylation of 5-methylcytosine in myeloid cancers with mutant TET2[J]. Nature, 2010, 468(7325): 839-843. [11]. Wang Y, Zhang Y. Regulation of TET Protein Stability by Calpains[J]. Cell Reports, 2014, 6(2): 278-284. [12]. Lin S, Hardie D G. AMPK: Sensing Glucose as well as Cellular Energy Status[J]. Cell Metabolism, 2017, 27(2): 299-313. [13]. Wang L, Gao P, Zhang M, et al. Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013[J]. JAMA, 2017, 317(24): 2515-2523. [14]. Evans J M, Donnelly L A, Emsliesmith A M, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients.[J]. Bmj, 2005, 330(7503):1304. 奇点：50万极客医生热爱的医疗科技媒体 本文作者 | BioTalker |
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