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情绪稳定药 碳酸锂 ·锂离子化合物 ·缓慢释放型缓释片 使用适应证 推荐用于 1.“典型的”急性双相性障碍，躁狂发作锂盐是控制急性躁狂状态的优选药物(80%患者有效），然而往往需要7〜10d的治疗过程，因此在治疗初期为了控制症状必须还要另外附加其他药物的治疗。锂盐最适合用于“典型的”双相性障碍；而对“快速循环型”障碍则宜用抗痉挛药替代治疗（用锂盐治疗仅约1/3的患者有效）。 2.急性抑郁状态对双相性（较好；80%有效，但作用稍慢，需3-6周）和单相性障碍（约1/3有效；属次选药物）均可。另外已肯定地认为此药可合并用于其他抗抑郁药疗效不佳的病例——50%可以有效（往往可较快显效；略多于一周的时间）。 3.双相性患者的躁狂发作长期预防性治疗若合并使用抗痉挛药，其防复发的效果更佳，但要注意慢性的肾中毒性损伤。 其他适应症 ·双相性障碍、抑郁和重性抑郁的防复发治疗。 ·可以帮助或替代少数分裂情感型障碍的抗精神病药治疗。 ·可有助于控制情绪性的循环性发作、激惹冲动状态和无原因的激情发作,也可用于具有激动和/或自残状态的精神发育迟滞患者。 ·难以解释的是，此药对偏头痛患者的长期预防性治疗也可以有效。 药理作用机制 目前对此药的临床疗效机理还不十分清楚，然而锂盐确实可以增强突触前5-轻色胺能的神经传递作用,并可能减弱突触前和突触后多巴胺的神经传递作用，以及增加血浆NE水平。 药物代谢动力学 锂在胃肠道中可迅速被吸收（8h内完全吸收），1-3h内血浆水平达到峰值；不与蛋白结合也无代谢变化并从肾脏排泄；脑脊液中水平为血浆的30%〜60%,基本同于红细胞内水平；主要集中于骨骼和甲状腺（为血浆水平的4-5倍）。 若能密切地监测血药水平的话，锂盐治疗才算是安全的（口服剂量并非是恰当的计量值）。要想获得稳定的血药水平,必须在服用最后剂量后的第12h采集血标本（例如，需要检测的是傍晚的剂量，那么应在次日的早餐前采血锂的半衰期为18〜36h(年轻人较短，而老年人则较长）；口服剂量维持5〜8d后才能达到血药水平的稳定状态。只有达到了稳定状态，血锂水平才与日口服剂量成正比（还要根据肾清除率而定）。 药物副作用 在血锂水平过髙或变化与增高过快时，可以有许多严重的副作用；但血药水平轻度的变化（0.1-0.2mmol/L)也可能会出现副作用样式及强度的波动。在通常的治疗水平（0.8〜1.5mmol/L)时，常常出现轻度反应（如震颤、协调性动作障碍、关节活动异常、口渴、厌食和胃肠不适）/而仅在稍高水平时（如2.0〜2.5mmol/L时，但常常会是在3〜5mmol/L时）就可能会出现严重的反应(恶心呕吐、言语不清、腹泻、粗大震颤、严重的运动不能、精神错乱状态、谵妄、痉挛发作、昏迷以至死亡）。一些临床实践证实，每天饮食中固定补充20〜40mmol钾可以控制中度的副作用。锂盐是一类安全度很窄及过量很危险的药物，因此，对于脱水、发热、钠潴留（大部分的锂可以由肾重吸收）或患有重度肾病或心血管病的患者必须要有高度的警惕(或者应一点也不用）。脑创伤或老年病例甚至在低血锂水平时也可能面临副作用的危险，因此要谨慎使用此药。 一般个体在服药后常常主诉易激动或情绪不稳，以及焦虑、轻度抑郁、倦怠或不适、思睡、注意集中困难、记忆障碍和动作反应缓慢。一些服用锂盐患者的经常性体验可能是“锂所致的情绪不良”，故可有25%〜50%的患者因此而中断了锂盐治疗。此药不同于其他精神药物，它没有镇静的副作用。 某些特异性的副作用如下： ·神经学症状 EEG——常常显示振幅增髙和弥漫性的慢活动(50%的治疗性血锂水平患者）。 头痛和暂时的言语不清。 中毒症状： ★精神错乱状态，注意集中不能或意识浑浊，并可导致谵妄、昏迷或死亡。 ★小“性症状——共济失调，运动不能，眼球震荡，严重的协调动作不能。 基底节症状——帕金森病症状，舞蹈样动作。 痉挛——大发作，状态性癫痫。 ·神经肌肉性症状 上肢震颤（细微、快速），并非抗胆碱能反应；服用锂盐的患者中50%发生，但其发生率可随用药时期增长有所下降（占长期服药者的5%)；治疗可用β-阻断剂（如心得安30〜80mg/d，口服）。 肌肉易疲劳——在治疗第1周有1/3患者发生；是暂时性的。 神经肌肉性中毒症状——神经反射增强，神经丛性症状，麻痹。 ·肾性症状 多尿与烦渴——继发于拮抗加压素的尿崩症样综合征；初次治疗患者中有50%发生（长期治疗患者中为5%)，是可逆的。 急性锂中毒可能出现可逆的尿少性肾功能衰竭。 少数长期治疗的患者也可能出现不可逆的肾性中毒性反应——伴肾小管萎缩和肾小球硬化的间质性肾皮质纤维化病灶，因此要特别注意那些服用恒定剂量的患者，其血锂水平可能会逐渐上升。另外还会有血清肌酸酐增髙和24h尿量的增加。这是我们所面临的十分不利的特殊情况，这种长期服用锂盐而致的严重毒性作用将限制了锂盐对某些患者的预防性功用。 ·血液 白细胞增多症（白细胞10000〜14000；及神经性淋巴细胞浸润）——较常见但是可逆的，患者服用锂盐时此症可能会持续但往往是间发的。 偶有血沉加快。 ·胃肠 在治疗初期的几周内30%的患者会有胃肠的症状——胃激惹、恶心、厌食、腹泻、胀气、上腹痛（改换成锂的柠橡酸盐可缓解症状）。 ·心脏 T波低平或倒置(常见,但可逆）。 不常见——心肌炎、束枝传导阻滞、房室传导阻滞；心室激惹综合征及可能发生猝死（尤其是有心脏病的老年患者，中毒血锂水平时最常见）。 ·甲状腺 锂可以引致甲状腺功能低下（慢性患者的10%)，患者可有或可无浮肿，应检测促甲状腺素释放激素；低量甲状腺素可有所帮助，但又可导致内分泌的紊乱。 ·其他 可出现记忆障碍。 锂蓄积于骨骼中——尚不知有否损伤性作用。 偶见斑状丘疹、痤疮和（罕见）脱发、溃疡，以及使牛皮癣恶化。 患者的10%以上可有体重增加；可能与锂所致的低血糖反应有关。 偶见可逆的良性突眼症。 甲状旁腺功能亢进——血清钙和甲状旁腺激素增高，一般无其他症状。 绝大部分的副作用均可随长期的锂治疗而慢慢地消失，比如震颤、多尿、白细胞增多、甲状腺肿和血糖升高。 对妊娠的影响 1.锂可以自由穿过胎盘并可导致心脏的组织结构异常[埃布斯坦（Ebstein)异常——右房室瓣畸形或其他问题]，然而并非常见。怀孕的妇女应避免服用锂盐，除非“孕期躁狂”的危险度超过了胎儿致畸的危险度；这些胎儿还处于肾性尿崩症、低血糖和胸腺肿大的危险之中。 2.乳汁中的锂水平为母亲血锂水平的30%-100%，因此服用锂盐的母亲不能用母乳喂养婴儿。 3.怀孕早期锂的清除率可增加50%〜100%，而在分娩时可又恢复到原来的状况。因此，在妊娠期已增高的药量必须马上减下来，否则孕妇将可能中毒。 药物相互作用 ·噻嗓类利尿药可降低锂清除率，因此会使血锂水平上升，呋塞米、利尿酸、安体舒通和氨苯蝶啶也会有类似作用；甘露醇、尿素、乙酰唑胺可降低血锂水平；四环素、消炎痛、保泰松和甲基多巴也可使血锂水平上升。 ·氟哌啶醇(和其他髙效价精神抑制药)——在较高剂量时会（常见)导致某些患者发生可逆的神经性中毒症状(精神错乱状态、定向障碍等），并具有潜在的生命危险——要及时纠正。 ·氯丙嗪也可增高锂清除率。 ·三环抗抑郁药可以协同地增加锂的药理活性。 ·氨茶喊可增加锂清除率。 ·锂可以延长琥珀胆碱的神经肌肉阻断作用。 治疗原则 选择适当的病例 要排除严重躯体疾病患者；治疗前的实验室检测应包括： ·全血细胞计数、血尿素氮、尿常规； ·血清肌酸水平； ·T3,T4,甲状腺功能检查； ·若患者的电解质情况有问题的话，还要检测血清钠水平； ·若体检或病史提示心脏病的话，则需要做心电图； ·若计划需要长期服用锂盐，则需要查24h尿量、肌酸清除率和蛋白排出率。 对急性躁狂的治疗 目标为尽快使血锂达到治疗水平（1.2〜1.4mmol/L),并维持该水平直至出现疗效反应（通常为达到适当水平后7〜10d)。治疗开始时口服锂盐300mg,日2-3次；一般为分次服用（常用剂型日3〜4次，缓释剂型日2〜3次）；每2〜3d增加300mg(—般在口服日量达1200〜2400mg时出现典型的疗效反应）。缓释剂的口服总量同于常用剂型。 确定锂的剂量是否保持在适当稳态上的手段是基于每次锂增量后的血锂水平测定。但是还没有哪一种方式被认为是标准的，只是某一些可能还是有价值的，并还算是能够有助于加快对躁狂患者的治疗。 因为锂是难以在2〜3周内控制住急性躁狂的，故当患者表现过度的激动不安时，则必须在治疗的第—天就开始给予苯二氮卓类（如劳拉西泮2〜4mg口服或肌注，每2h—次、初期平均每天总量可为20mg以上），或抗精神病药（如氟哌啶醇5〜20mg/d，分次给予）。这两种方法均可以迅速地控制精神运动性兴奋状态，而锂的作用则较缓慢，但锂在控制躁狂的情感和思维性症状方面有特效。 一旦躁狂状态缓解，血锂水平可能会上升（机制不清！）——要注意检测，应在躁狂状态完全控制之前一直维持治疗血锂水平（每1〜2周测1次）。锂是“典型”的慢性双相性障碍的最理想药物，若疗效不佳再考虑并用抗痉挛药（如丙戊酸盐）。 维持治疗问题 ·治疗躁狂发作：如果患者是复发的躁狂，应在发作控制后（如选择的是锂盐）维持锂治疗，有效维持血锂水平一般为0.8mmol/L范围为0.6〜1.0)；状态稳定后，每2〜3个月检测一次血锂水平（应了解暴食或剧烈运动均可以影响血锂水平）。遗憾的是，往往存在不能依从的问题，因此要做患者的工作。若准备中止锂治疗，应缓慢递减应指导患者注意锂的副作用，尤其是中毒的问题，患者一旦发现要及时检测血锂水平。锂水平是随着钠的丢失而增加的，因此要告戒患者注意饮食中钠摄入的变化，以及出汗和暑热的问题（然而，锂可能比钠更快地丢失，因此还要警惕血锂水平的突然下降）。 然而，对锂会逐渐地导致肾中毒问题的担忧也应适当地降低，因此并非有必要每间隔6-12个月就要规范地检测血清肌酸水平、尿常规、血尿素氮、蛋白清除率和24h尿量。但要检测甲状腺的功能水平——可以每6个月做一次躯体和T3、T4的检查。 ·锂对躁狂/抑郁的预防作用也只是部分性的。当某患者在锂盐维持治疗期间出现躁狂复发的征兆时，应将锂增量至急性治疗的水平（50%以上可以有效）；如果患者表现为重性抑郁，应开始抗抑郁药治疗(然而，可能有少数患者所出现的是锂所导致的继发性业:临床甲低问题，因此，应视情考虑甲状腺素替代治疗）。同样可以达到预防效果的药物还有卡马西平、丙戊酸盐和其他抗痉挛药，以及氯硝西泮；对难治性患者可选择锂与丙戊酸盐联合维持治疗。 其他情绪稳定药 抗痉挛药已被推崇作为一种值得选择的情绪稳定剂使用，多年来卡马西平和丙戊酸盐已同锂盐一样在绝大多数患者中使用着。事实上，鉴于这些药物的疗效与锂盐相当或超过了锂盐，而且比锂盐更为安全，因此它们已逐渐代替了锂的位置并成为一线药物，尤其是丙戊酸盐。最近以来，几种新增的抗痉挛药又扩大了此类药物的队伍，如拉莫三嗪（lamotrigine)、加巴喷丁(gabapentin)和托吡酯（topiramate)。此外，效果似乎更加理想的是锂盐与这些情绪稳定药之一的联合应用，或者不同情绪稳定药的联合应用。 ·卡马西平（得理多，Tegretol)是一种抗痉挛药，认为它同锂一样可用于治疗急性躁狂发作（对快速循环型更优于锂）和双相性抑郁，以及躁狂的防复发治疗。另外，此药还可以用于冲动性人格的治疗。典型的治疗剂量为800mg/d以上（血药水平6〜8mg/L)；开始治疗的2〜3周内应缓慢增量，并应在第一个月内检测血药水平5〜6次，因为此药是自行代谢的。副作用可有乏力、恶心、运动失调和复视。常见的还有变态反应性皮疹(5%〜15%的患者）；与药量相关的副作用还有镇静和眩晕。还常见轻度、中度良性白细胞减少(10%),但所见到的更为严重的问题是再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和可能在数月或数年内产生的肝中毒。因此,应在每次检查血药水平的同时至少还要检测全血细胞和分类计数。 ·丙戊酸盐（Depakene)具有类似的应用范畴（快速循环双相性障碍，主要是躁狂及躁狂的预防，但也包括抑郁），但副作用(镇静、震颤，极少发生肝中毒症）不同且危险性低。此药半衰期12h以上，维持的血药水平很少超过50ng/mL(开始250mg,日2次；许多病例可能需要1000mg/d以上）。在许多情况下，丙戊酸盐要优于卡马西平。 还有三种抗痉挛药——lamotrigine(LamictaL)、gabapentin(Neurontin)和topiramate(Topamaz)，目前也在用于双相性障碍的治疗，但我们对它们的了解甚少，比如它们互相之间的区别，以及它们是否比上两种药物更为优越。但时间与经验将让我们对这五种抗痉挛药做出合理的排序。 总之，某些新型抗精神病药正在依其自身的功用，以及不断地提供新的证据来证明自己在治疗双相性I型障碍患者中的应用，比如氯氮平、维思通和奥兰扎平。 |
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