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经常有人不少生命科学专业的学生很疑惑，生物科学研究到底有什么用处，得到的答案通常是揭示生命规律，为医药研究提供理论基础。做研究写科研论文时，我们会用一句很常用的话来形容课题的意义：这为疾病的发病机理提供一个新的机制，为相关药物研发提供一个新的靶点。虽然这么写，但是我们经常忽视了对靶点进行药学研究，主要还是因为不知该如何下手，最近就有三篇文章对靶点进行药学研究，我们一起来看看吧，学习一下套路。 第一篇文章是瑞士洛桑联邦理工学院的Andrea Ablasser教授课题组于7月12日发表在nature杂志上。 这篇文章讲述的是作者找到了共价结合sting的小分子抑制剂，进而用这种小分子抑制剂缓解sting相关的自身炎症性疾病。首先，作者通过化合物文库的筛选发现硝基呋喃类似物C-178和C-176在低剂量情况下就能够抑制sting的活性，半抑制浓度IC50为0.1μM。
随后，作者对其C-178抑制sting的机制进行探究，通过质谱的方法作者发现stign的第91位半胱氨酸对它与C-178的相互作用至关重要。 为了验证这一现象，作者将sting的C91突变为A，发现突变后C-178就抑制sting的功能就完全消失，这就表明C-178能够与sting的C91位点共价结合，从而抑制其功能。 寻找共价键小分子化合物最终的目的是为了治疗疾病，因此作者就在体内检测C-178的活性，通过CMA诱导小鼠的自身炎症性疾病模型，作者发现，当给药C-178后，小鼠血清中炎性因子一型干扰素和IL-6明显降低。 这就表明C-178通过攻击结合sting的C91位点，抑制sting的活性，从而缓解自身炎症性疾病。 第二篇文章是中国科学技术大学的周荣斌教授课题组于6月29日发表在nature communications杂志上。 这篇文章讲述的是中药冬凌草素Oridonin共价键结合NLRP3从而抑制炎症性疾病。作者通过对中草药化合物文库进行筛选，发现Oridonin特异性抑制NLRP3炎症小体的活化，半抑制浓度IC50为0.46μM。 对其机制进行探究，作者发现Oridonin特异性结合NLRP3的C279位点，将NLRP3进行C279A突变后，Oridonin不再和NLRP3结合。 随后，作者使用Oridonin来治疗NLRP3炎症小体相关的炎症性疾病——二型糖尿病，通过实验可以看到，给药Oridonin后，高脂食物诱导的小鼠肥胖得到了很好的缓解。 这就表明Oridonin与NLRP3的C279位点特异性结合从而抑制炎症小体的活化，缓解NLRP3炎症小体相关的疾病。 第三篇文章是浙江大学郭行教授课题组于7月9日发表在PNAS杂志上。
这篇文章讲述的是中草药成分姜黄素curcumin能够与DYRK2激酶共价结合，从而抑制26S蛋白酶体的活性，缓解乳腺癌的发生。通过对DYRK2激酶的抑制剂进行筛选，作者发现curcumin能够较好的抑制DYRK2的活性，半抑制浓度IC50为5nM。
为了探究其抑制机制，作者将curcumin与DYRK2共结晶，发现curcumin和DYRK2共价结合，能够稳定的形成晶体结构。
随后，作者使用curcumin来治疗DYRK2激酶相关的疾病模型——乳腺癌，通过实验可以看到，给药curcumin后，小鼠乳腺癌的发生明显减轻，效果和DYRK2缺陷细胞一致。
这就表明curcumin与DYRK2共价结合，从而抑制DYRK2的活性，缓解乳腺癌的发生。 通过这三篇文章，我们可以看到，其思路非常相近：靶标蛋白的小分子抑制剂筛选——揭示抑制机理（共价结合）——治疗靶点相关疾病。学习到了吗，小伙伴们，快来试试这个套路吧。 |
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