近年来,研究不断证实伴发CSVD的帕金森病患者运动和部分非运动功能(认知功能)受损更为严重。伴发CSVD不同亚型的帕金森病患者运动和非运动功能受损特征不同,其中以帕金森病患者伴发WMH的临床报道较多。CSVD对帕金森病患者临床特征的影响相关机制尚不清楚,更多涉及皮质-基底节神经环路破坏。
(一)帕金森病伴发LI/腔隙灶
有关LI/腔隙灶与帕金森病的相关研究较少,且以往的研究并未对LI、腔隙灶进行区分。2013年Song等[22]纳入56例帕金森病患者进行2年的纵向随访,分析无症状LI与WMH对帕金森病临床特征的影响。研究发现,在帕金森病患者中,是否伴发LI和WMH及其严重程度与帕金森病患者基线和随访终点时的运动症状严重程度无关。然而该研究纳入的帕金森病患者运动症状较轻(Hoehn-Yahr分期1期),研究并未单独就脑内纹状体LI与帕金森病的临床症状进行分析,因而研究结果不能充分说明LI与帕金森病的运动症状无关。2016年Zhang等[8]对72例Hoehn-Yahr分期1~2期的帕金森病患者进行了横断面研究,同时采用MRI-弥散峰度成像(diffusion kurtosis imaging)技术对帕金森病患者的黑质纹状体结构进行分析。研究发现,纹状体出现无症状LI的帕金森病患者黑质结构破坏严重,黑质区的平均峰度值与帕金森病患者的统一帕金森病评定量表第三部分(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale Ⅲ,UPDRS-Ⅲ)得分、Hoehn-Yahr分期呈正相关。研究认为,帕金森病患者纹状体LI可能破坏纹状体黑质环路中的纤维束,进而影响帕金森病患者的运动症状严重程度。
目前针对LI与帕金森病非运动症状的相关研究较少。有研究发现,分布在额叶、基底节区和丘脑部位的LI与社区老年人群的记忆、信息处理速度及执行功能等认知功能下降密切相关,推测其可能与LI破坏额叶-纹状体-苍白球-丘脑-皮质环路有关[23]。因此,帕金森病患者脑内不同部位的LI是否对患者的认知功能产生相似影响尚不得而知,有待临床研究进一步验证。
(二)帕金森病伴发脑白质病变
近年来的相关研究结果不断证实,伴发WMH的帕金森病患者运动功能和认知功能受损更严重。Bohnen等[24]运用PET显像和头颅MRI技术分析73例帕金森病患者的WMH严重程度与运动症状严重程度之间的相关性。研究发现,WMH的严重程度与帕金森病患者的UPDRS轴性运动症状评分和运动迟缓评分呈正相关,其中与轴性运动症状评分相关性更强,与震颤和强直评分无关。研究认为,WMH的出现是帕金森病患者发生姿势步态障碍的独立危险因素,比纹状体多巴胺能神经元衰减更能预测帕金森病患者的轴性运动功能障碍。随后,2016年一项研究纳入1 759例帕金森病患者,根据其UPDRS评分将研究对象分为震颤型(tremor dominant)和姿势不稳步态障碍型(postural instability gait difficulty,PIGD)[25]。两组比较发现,PIGD型患者伴发WMH较震颤型患者更严重,这一结果进一步支持WMH与帕金森病患者的轴性运动症状密切相关。皮质(额叶)-纹状体神经环路共同参与协调人体的姿势、步态、表情、言语等轴性功能的正常运转。WMH特别是额叶白质病变可能破坏了额叶-纹状体神经环路以及额顶环路的完整性,进而加重了帕金森病患者轴性运动功能的受损程度[9]。
WMH与帕金森病患者的认知障碍关系密切。伴发严重WMH的帕金森病患者与无WMH的帕金森病患者相比,在病程早期更易出现认知障碍,认知功能下降更快[26]。此外,在伴发痴呆的帕金森病患者(PDD)中,WMH的出现比例显著高于不伴痴呆的帕金森病患者和健康人群[27]。据报道,脑内不同部位发生WMH与不同认知领域功能受损有关。额叶白质病变可能损害皮质基底节环路,与帕金森病患者的执行功能、言语流畅性下降相关[26,28]。额颞区的白质病变可能损害颞叶内侧边缘-间脑记忆系统及额叶-皮质下环路,与帕金森病患者的注意力、视空间记忆力及学习能力下降相关[29]。
也有研究发现,伴发额叶白质病变的帕金森病患者更容易发生抑郁[30],这一结果仍有待进一步验证。
(三)帕金森病伴发脑微出血
有关脑微出血与帕金森病患者运动症状的相关研究较少。一项纳入124例帕金森病患者的横断面研究,根据是否伴发脑微出血将研究对象进行分组,发现两组间患者的UPDRS-Ⅲ评分、Hoehn-Yahr分期以及运动症状分型(震颤型、中间型及PIGD型)无明显差异[11],提示是否伴发脑微出血可能对帕金森病患者的运动症状无影响。
一些研究结果提示,伴发脑微出血的帕金森病患者认知障碍的发生和严重程度较无脑微出血的帕金森病患者更严重,PDD患者伴发脑微出血的比例为26.1%~36.1%[31,32],显著高于伴发轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)和无认知障碍的帕金森病患者。Ham等[31]将122例帕金森病患者分为脑微出血(+)和脑微出血(-)两组,对其进行认知功能的比较并发现,伴有脑微出血的帕金森病患者在注意力和反应速度、视觉延迟记忆、语言流畅性、执行功能等方面显著逊于无脑微出血的帕金森病患者,提示脑微出血可能是帕金森病患者出现认知功能下降(注意力)的危险因素。由此可见,脑微出血的发生可能与帕金森病患者的认知功能下降关系密切,但其相关机制尚不明确。研究发现,帕金森病患者脑微出血多分布于基底节区、丘脑等部位,这些部位的脑微出血可能参与破坏额叶丘脑环路中的胆碱能纤维,促进认知障碍特别是注意力受损[31,33]。
(四)帕金森病伴发脑萎缩
痴呆是帕金森病患者进入病程中晚期重要的标志之一。帕金森病伴发认知障碍的相关机制复杂,目前仍不明确,病理变化不仅局限于黑质-纹状体多巴胺能神经系统变性。多项研究结果支持脑萎缩与帕金森病认知障碍密切相关[34,35,36]。PDD患者的脑萎缩程度显著高于无痴呆的帕金森病患者及健康人群。在伴发MCI的帕金森病患者中,全脑皮质萎缩与认知下降程度呈正相关[34],而脑内不同部位的萎缩与不同认知领域的功能下降(记忆减退、言语流畅性、视空间觉和视知觉能力、决策和情绪处理等)相关[35]。有学者提出,颞区萎缩是帕金森病患者发生MCI的重要影像学标志[36]。
有关EPVS在帕金森病患者中的研究极少。有研究发现,基底节、半卵圆区的EPVS增多可能与老年人群认知功能下降有关,但在帕金森病患者中尚无报道。也有研究报道,EPVS的出现可能降低帕金森病患者对左旋多巴的反应性[37],但EPVS与帕金森病临床特征的关系目前尚不明确,有待研究进一步验证。
帕金森病患者可伴发CSVD,CSVD亚型不同程度地影响着帕金森病患者的临床特征,尤其对姿势步态、平衡、语言等中轴症状和认知障碍的影响最为突出。然而这些临床症状往往对多巴胺能药物治疗反应较差。我们认为,除了黑质-纹状体多巴胺能神经元变性缺失外,可能还存在脑小血管变所致黑质纹状体外和非多巴胺递质系统(胆碱能系统)的病理变化。帕金森病患者中CSVD出现继发的皮质、皮质下结构改变、皮质-纹状体环路的破坏可能与这些症状的发生密切相关。
五、帕金森病伴发CSVD与血管性帕金森综合征(vascular Parkinsonism, VP)的鉴别
帕金森病伴发CSVD与VP是两个完全不同的表述,前者是指根据帕金森病诊断标准[38]已经明确诊断的帕金森病患者,借助头颅MRI技术发现其伴发CSVD这一现象,而后者是指由脑血管病引起的继发性帕金森综合征[39]。两类疾病在临床特征和影像学上仍有差异。伴发CSVD的帕金森病患者临床特征必须符合帕金森病的临床诊断标准[40],即隐匿起病、缓慢进展,单侧肢体起病,呈现'N'字型或倒'N'字型发展逐渐累及其他肢体和躯干。临床症状必须包括运动迟缓并且至少存在静止性震颤或肌强直,对左旋多巴有较好疗效,如治疗后UPDRS-Ⅲ评分改善超过30%。此外,在运动症状出现之前或伴随运动症状而逐渐出现嗅觉减退、便秘等多种非运动症状,在接受左旋多巴治疗数年后出现左旋多巴诱导的异动症。同时,临床特征在疾病进展过程中始终不符合排除标准[40]。但VP可以急性起病也可以隐匿起病,其中以隐匿起病的VP与帕金森病在临床特点上存在重叠,容易相互混淆。值得注意的是,双下肢对称性的步态障碍是VP重要的临床特征,因此也被称为双下肢帕金森综合征,即VP患者常表现为双侧对称性的步态障碍,双上肢一般正常,较少受累者可表现为姿势性震颤而非静止性震颤。VP患者可以伴发一些非运动症状,其中痴呆、尿失禁最为常见。隐匿起病的VP患者对左旋多巴等药物疗效欠佳。在影像学上,帕金森病患者可以合并多个CSVD亚型,但每个亚型的程度较轻,而隐匿起病的VP患者头颅MRI以广泛的脑室周围白质损害为特点。此外,帕金森病患者的SPECT多巴胺转运体显像提示黑质纹状体突触前膜的示踪剂摄取显著下降。而VP患者一般显示正常,因此对于临床诊断困难的VP患者可以借助SPECT结合MRI技术进行鉴别[39]。