胰胆管肿瘤内镜诊治进展—综述摘译

    超声内镜（Endoscopic ultrasound，EUS）和内镜下逆行性胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是目前内镜下胰胆管肿瘤诊疗的两个主要手段。目前EUS和ERCP在胰胆管恶性肿瘤的治疗方法有较多新的进展。近期，Wang AY和Yachimski PS就内镜下胰胆管肿瘤诊疗成熟技术和最新进展进行了综述，并发表于Gastroenterology（PMID: 29458151），本文对综述部分内容进行摘译。

 

EUS在胆胰系统肿瘤诊治中的作用

EUS下组织获取

EUS能够提供高质量的胰腺声像图，且EUS介导下对可疑胰腺肿物活检诊断率较高，使得EUS成为目前主要内镜诊疗手段之一。

EUS-FNA（fine needle aspiration ，FNA）：与经皮FNA相较，EUS下FNA导致肿瘤腹腔内种植转移的概率较低。与经胃进行的胰体尾部病变的FNA相较，在经十二指肠进行胰头部病变活检时较少需考虑肿瘤种植转移，因为后续行胰十二指肠切除术时，穿刺针经过的部位能够被手术完全切除。

EUS-FNB（fine needle biopsy ，FNB）：目前随着细针穿刺技术及穿刺针改良使得EUS-FNB准确性越来越高。目前指南不推荐将FNB代替FNA，但可作为FNA获取组织失败时的辅助手段。EUS-FNB不但能够为组织学检查提供足够的组织，而且能够进行分子生物学检查，为后续胰腺癌的个体化治疗提供新的可能。

 

EUS引导下治疗

EUS引导下近距离放疗

近距离放疗是将放射性核素颗粒直接置于靶向组织中。在2005年即有研究在动物猪模型中通过EUS成功将放射性碘125颗粒置入胰腺中。一项研究在15名胰腺癌患者中进行了EUS下碘125置入，4名患者治疗后反应良好（3个月后肿瘤组织缩小>50%），另外3名患者也有应答。另一项小型研究（N=22）在系统性化疗后患者中进行EUS引导下碘125置入，结果提示，治疗对于减轻患者疼痛具有一定疗效，但对于生存期无明显影响。EUS引导下近距离放疗目前尚无随机对照研究，其未来的应用价值尚不明确，尤其是EUS引导下射频消融技术可能取代之。

 

EUS引导下腹腔神经阻滞

EUS引导下腹腔神经阻滞（celiac plexus neurolysis，CPN）是指注射局部麻醉药品及高浓度乙醇至腹腔神经从或神经节，用于缓解胰腺癌患者慢性疼痛。研究报道，腹部恶性肿瘤患者（主要是胰腺癌患者）接受腹腔神经节阻滞的效果要优于神经从注射。然而，也有研究发现，即便极少量的乙醇神经节注射，其弥散范围也远超预期。一项随机对照研究提示早期CPN对于无法手术的患者疼痛缓解的疗效要优于晚期疼痛难以控制的挽救性治疗。

EUS-CPN的严重不良反应包括胃壁和大血管结构的误注射以及椎体血管缺陷导致的半身不遂。尽管EUS-CPN能够有效缓解患者疼痛，但其对于远期生存的获益及治疗价值仍需更多临床试验证实。

 

EUS引导下细针注射（fine needle injection，FNI）

胰腺囊性肿物

EUS-FNI能够对胰腺囊性病变直接进行注射及灌洗。大部分胰腺囊性病变无症状，常无意中被发现，但也包括有恶变风险的粘液性囊腺瘤。目前大多数研究与灌洗液的选择相关。

乙醇灌洗：2005年一项小型临床研究对25名患者进行了EUS引导下囊液抽吸及后续乙醇注射和灌洗。乙醇浓度从5%逐渐增长至80%。有35%（8/25）患者囊肿影像学完全吸收。5位后续接受手术治疗的患者中观察到了不同程度的囊肿上皮损伤。

乙醇VS. 生理盐水：一项随机、双盲研究比较了80%乙醇及生理盐水灌洗的疗效。治疗后3-4月，EUS和/或CT评估囊肿直径及面积，乙醇灌洗组较生理盐水组明显缩小。4位后续接受手术治疗的患者手术标本提示：生理盐水灌洗未导致任何上皮损伤，而乙醇灌洗则导致了50-100%上皮细胞损伤。后续随访影像学完全吸收的患者在26月中位时间内未出现复发。

乙醇+紫杉醇：2008年一项14例患者的小型研究中，患者在接受99%浓度的乙醇灌洗后进行紫杉醇灌洗，浆液性囊腺瘤以及与胰管相相通的囊性病变未纳入试验。随访中位时间为9个月，期间9位患者影像学提示囊肿完全吸收，2位患者囊肿部分吸收。另一项包含了52位患者的大规模实验中，29位患者在随访中位时间21.7个月期间内影像学提示囊肿完全吸收，乙醇加紫杉醇灌洗后的组织学评估提示有上皮细胞坏死及囊液基因组学改变。

           乙醇+紫杉醇-吉西他滨：近期一项随机、双盲、单中心的研究在39位患者中比较了EUS引导下80%乙醇或生理盐水后序贯使用紫杉醇-吉西他滨灌洗的疗效。12个月后进行MRI或CT随访，含乙醇灌洗组患者囊肿平均体积缩小85%，无乙醇组平均体积缩小约84%；含乙醇灌洗组患者影像学囊肿完全吸收为61%，无乙醇组为67%。其报道的唯一严重副作用为1名乙醇灌洗组患者因囊壁坏死导致胰腺炎需住院治疗。综上，研究者推测，在无乙醇的情况下使用多种化疗药组合灌洗也能够使得囊肿缩小，获得较好疗效，且无乙醇疗法可降低治疗过程中的副作用。

           尽管EUS-FNI乙醇和/或化疗药灌洗治疗胰腺囊性病变似乎可行，且无明显严重副反应，其操作仍存在较多不确定因素。主要由于囊液良恶性分析存在不确定性，且EUS-FNI治疗后囊肿组织病理学及风险精准分层目前仍不明确。影像学囊肿完全吸收并不能代表囊肿上皮完全消除，组织学完全吸收。目前已有的报道其随访期均较短，不足以准确评估长期囊性病变恶变风险。

           目前全球共识指南建议在进行精确评估患者是否因年龄或并发症风险无法接受手术治疗之前不应对粘液性囊肿患者进行EUS-FNI。美国胃肠病学学会关于胰腺囊性病变的诊治指南建议将外科手术作为治疗方法，而未对EUS-FNI作为手术的替代方法或监测手段做出评价。

 

EUS-FNI：胰腺实性肿物

由于胰腺肿瘤全身化疗效果不佳，胰腺实性肿物局部注射化疗药物理论上是较好的治疗手段。目前已在动物猪模型上证实了EUS-FNI可将包括乙醇、紫杉醇以及缓释型化疗药物微粒等多种物质注射至胰腺组织内。

目前已有数例报道成功通过EUS-FNI注射乙醇治愈胰腺神经内分泌肿瘤。其主要不良反应为胰腺炎。其他EUS-FNI治疗胰腺实性肿瘤的还包括对进展期或复发的胰腺腺癌进行免疫调节治疗。如EUS-FNI引导下淋巴细胞移植，另外还有报道EUS-FNI注射抗原提呈细胞，旨在激活T细胞依赖的抗肿瘤作用。

目前更多研究关注在EUS-FNI局部注射化疗药物联合全身化疗治疗胰腺腺癌，但报道不多。一项研究在21名肿瘤未转移或有远处转移患者中，进行EUS-FNI注射肿瘤杀伤性腺病毒联合吉西他滨全身化疗，目前已进行I/II期临床试验。患者接受每周一次EUS-FNI治疗，共八周，后四周联合静脉使用吉西他滨。四次EUS-FNI后未观察到肿瘤应答。联合化疗后约10%患者观察到部分应答（肿瘤组织缩小>50%）。超过50%的患者仍然有病情进展或因无法耐受毒副作用中止治疗。共发生两例十二指肠穿孔，考虑为内镜损伤而非FNI所致，均内镜下修补成功。另一项包含了55例局部进展期腺癌患者的I/II期临床研究中，患者每周接受一次EUS-FNI或经皮注射腺病毒载体表达的肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α ，TNF-α）注射，共五周，联合放疗或5-氟尿嘧啶治疗。共观察到一例完全应答和3例部分应答。12 名患者疾病未进展，7名患者接受了手术治疗。EUS-FNI或经皮注射方法的选择对最终结果无明显影响。近期一项单中心临床研究中，对于无法手术治疗的36例胰腺癌患者在常规化疗前进行了EUS-FNI肿瘤内局部注射吉西他滨。未观察到不良反应。在观察中位数时间10.3月时，死亡率为97%（35/36）。

仍需更多大规模前瞻性研究来明确EUS-FNI是否能够在常规化疗基础上对胰腺实性肿物治疗预后以及其他方面产生积极作用。

 

EUS下光动力疗法及射频消融术

光动力疗法（Photodynamic therapy ，PDT）是静脉注射光敏化疗药物，随后经特定波长的光照激活后通过产生厌氧自由基导致组织坏死和凋亡，起到局部组织杀伤作用。PDT治疗胰腺肿瘤已在多种动物模型中得到验证。在2002年有报道经皮置入光纤维进行胰腺癌的PDT治疗。在动物猪模型中通过EUS置入导管进行光照射，证实了EUS引导的PDT治疗的理论可行性。但迄今为止，人体内的EUS-PDT治疗仍是试验性水平。2015年有报道分别对一例胰尾部，一例远端胆管以及两例肝脏尾叶结节的患者进行PDT治疗，结果提示肿瘤组织明显缩小，未观察到明显不良反应。

射频消融术（Radiofrequency ablation ，RFA）是通过发射高频交流电磁波引起组织因高热而凝固坏死。EUS-RFA可经过19或22G EUS-FNA穿刺针孔道置入目前通用的单级电导丝。EUS-RFA治疗胰腺病变已有小规模研究报道，包括胰腺囊性肿瘤及神经内分泌肿瘤。EUS-RFA所导致的组织损伤与温度有关。EUS-RFA的临床应用开展仍需更精准的计算方法及大规模的前瞻性研究。

 

EUS引导下经血管治疗

EUS能够对腹部血管进行观察。EUS引导下门静脉穿刺及血管内注射药物治疗肝脏原发性或转移性肿瘤理论上可行。其优点为能够提高肝脏内药物浓度，减少全身不良反应。目前相关研究已在动物实验中进行。

ERCP在胆胰系统肿瘤诊治中的作用

ERCP下胆道减压

总体策略

对于怀疑胰胆管肿瘤的患者在行ERCP前应先进行增强MRI+MRCP或胰腺增强CT检查。已有肝叶萎缩的患者不应行ERCP造影，且即便在胆管扩张的情况下也不应行胆道引流。ERCP前应明确需要引流的肝叶，通过选择性肝内胆管造影将导丝放至2个或更多肝叶汇总胆管内，避免对不必要的肝叶进行引流。

以往人们认为单侧胆管引流以及足以改善梗阻性黄疸情况。近期关于肝门部CCA对比单侧及双侧胆管引流的研究显示了不同的结果（有可能是由于操作不当，例如患者进行了左右肝管的显影，但最终随机选择了一侧肝内胆管引流）。专家建议至少应该使得50%的肝组织得到有效的减压引流，可选择引流右前中叶（肝段5和8），右后侧叶（肝段6和7）以及肝左侧叶（肝段2和3），每个大约占肝脏的1/3。根据以上策略，达到引流50%的效果需要包括以上至少两个部分，使用一到两根支架。

 

支架选择：塑料支架VS. 金属支架

在胰头部肿瘤（大部分为腺癌，部分情况下为神经内分泌肿瘤）压迫胆管引起梗阻性黄疸，无法手术治疗或暂时不能及时手术需解除梗阻性黄疸时，NCCN指南建议置入金属支架引流。在恶性胆道肿瘤引起的梗阻时，自膨式金属支架（self-expandable metal stents，SEMS）置入后的扩张效果更好，且并发症和需再次干预的几率更小，较塑料支架性价比更高。

 

ERCP下肿瘤治疗

ERCP介导的近距离放疗

自1980年起就有经ERCP置入鼻胆管进行管腔内放疗的报道。ERCP介导的近距离放疗相对安全，但一项小型研究提示，经皮介导的近距离放疗患者生存期较长，对鼻胆管下近距离放疗的疗效提出疑问。Chen等报道了与经皮胆道引流相比，ERCP介导的腔内近距离放疗对生存率没有明显提高。

尽管ERCP介导的近距离放疗在美国的三级医院中有开展，但与ERCP其他治疗方法，特别是ERCP下射频消融治疗相比，其操作难度及医疗成本均较高。目前ERCP下近距离放疗的优势大部分为推测得出，相关的随机对照试验极少，其具体意义仍有待进一步研究证实。

 

ERCP介导的光动力疗法

光动力疗法（Photodynamic therapy ，PDT）是静脉注射光敏化疗药物，随后经特定波长的光照激活后通过产生厌氧自由基导致组织坏死和凋亡。研究提示，与单纯接受ERCP下胆道支架置入的患者相比，同时接受PDT治疗的患者胆道引流效果及生存质量均明显提高，该研究中70%的患者接受了多次PDT治疗（平均2.4次）。另有meta分析提示PDT联合支架置入能够将患者生存时间延长均265天。另一项澳大利亚的研究提示，PDT治疗次数是生存率唯一独立预测指标。

目前对于由于胰腺肿瘤累及或原发疾病所致远端肝外胆管狭窄患者，ERCP下PDT治疗使用较少。对于一般情况较好的患者，常建议置入胆道塑料支架，每2-3月进行更换，并同时进行PDT治疗。对于一般情况较差或病区迅速恶化的患者，金属支架置入加一次PDT治疗可能为更适合的选择。

ERCP介导的射频消融术

射频消融术（Radiofrequency ablation ，RFA）是通过发射高频交流电磁波引起组织因高热而凝固坏死。2009年上市的8-Fr双极RFA导管使得经ERCP内镜孔道进行胃肠道内射频消融治疗成为可能。

研究提示，与单纯置入SEMS相比，联合RFA治疗患者中位生存期明显延长（226天VS. 123.5天）。多变量分析提示RFA是生存率的独立预测指标。

与PDT相较，RAF缓解支架内再梗阻以及胆管炎发生的效果不佳，但其对于最终生存率的影响无明显差异。与PDT不同的是，RAF已较多应用于由于胰腺肿瘤所致的远端肝外胆管狭窄。此外也作为胰十二指肠切除术后患者胆道内肿瘤转移的辅助治疗。RFA具有一定优势，因为不需要接受放射性物质，且不存在避免光照。其缺点为RFA导管较为昂贵且仅能一次性使用，且由于热量传递，不适用于近端肝内胆管狭窄。

与PDT治疗相似，对于一般情况较好的患者，建议置入胆道塑料支架，每2-3月进行更换，并同时进行RFA治疗。对于一般情况较差或病区迅速恶化的患者，金属支架置入加一次RFA治疗可能为更适合的选择。不建议对于仅需ERCP缓解梗阻症状的有手术机会的胰腺肿瘤患者性RFA治疗。对于支架内肿瘤组织再梗阻可使用10W RFA治疗。

已有较多研究提示ERCP下RFA治疗相对安全，副作用包括治疗后疼痛、胆管炎、急性胆囊炎等。有极少数报道了因假性动脉瘤形成所致的胆道内出血（为避免假性动脉瘤形成，建议在肝门部胆管及肝内胆管使用7W的能量，在肝外胆管可使用10W）。当在远端肝外胆管进行RFA治疗时，当十二指肠壁出现发白时因终止治疗，避免因热损失导致的迟发型穿孔。

尽管RFA已被FDA批准，但其相关的研究数量及质量均不及PDT，目前尚缺乏RCT研究，其治疗无法手术的CCA疗效以及与PDT、近距离放疗以及支架置入的比较仍有待研究。

 

肝移植前辅助治疗

对于无法手术切除的肝门部胆管癌患者，肝移植是挽救生命的治疗手段。移植前的辅助治疗手段包括化疗后的XBRT以及化疗增敏治疗，近距离放疗也可作为局部控制肿瘤的手段之一，但研究提示近距离放疗并不能提高生存率。

一项研究提示，在等待肝移植期间进行胆道内PDT，患者耐受性良好，且未发生远处转移，肝移植后随访中位数28.1个月时患者的预测无病存活率为75%。该团队近期也发表了对肝移植前患者进行RFA治疗，也能够对肿瘤进行局部控制。目前仍缺乏PDT、RFA以及近距离放疗之间的对比研究。

华亭点评

    近年来，内镜技术和理论得到迅猛发展，使得既往许多棘手的消化系统疾病通过微创的消化内镜途径得到解决或改善。从单纯的诊断到综合性诊治、从消化道良性疾病至恶性疾病、从消化道管腔至胸腹盆腔甚至血管，消化内镜不断给我们带来惊喜。胆胰疾病是消化系统疾病的重点也是难点，虽然ERCP联合EUS能解决不少问题，但仍有许多环节需要处理，特别是胆胰肿瘤的早期诊断和治疗，期待更多的研究能聚焦于此。