|
作者简介 张海波教授： 广东省中医院肿瘤科主任，主任医师，博士生导师；中国肿瘤临床协会（CSCO）青年委员；中华中医药学会肿瘤青年专委会副主委；中国老年学会肿瘤康复专业委员会常委；广东省医院协会肿瘤分子靶向治疗专委会副主委；广东省中医肿瘤康复与治疗专委会副主委。国家自然基金项目评审专家。ESMO官方杂志《 Annals of oncology 》中文版编委，《中医杂志》、《重庆医学》等杂志编委。 对于晚期肿瘤患者而言，治疗的目的不仅是希望能够有更长的生存时间，而且希望能够有更好的生存质量。因此，在选择治疗药物时，不但要求其有良好的效果，还要有尽可能低的毒副作用。 塞瑞替尼作为一种高效二代ALK抑制剂，已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）患者。然而，伴随其高治疗活性的同时，其较为常见的胃肠道（GI）不良反应常常让人生畏。据此，韩国学者牵头开展了ASCEND-8研究。研究表明，塞瑞替尼450mg随餐服用，显著减少GI 不良反应，提高患者依从性，患者获益有增加的趋势。2017年10月，第十八届国际肺癌研究学会（IASLC）在全球肺癌大会上公布了该研究的中期分析结果。 一项“扭转乾坤”的Ⅰ期研究——ASCEND-8 研究背景 ASCEND-4研究中，ALK+ NSCLC患者空腹服用塞瑞替尼750 mg/d被证实有效，同时，ALK+ NSCLC患者空腹服用塞瑞替尼750 mg/d时常见GI不良反应，如：腹泻，恶心，呕吐。先前研究表明，塞瑞替尼随餐服用可使患者体内血药浓度增加。为进一步探索塞瑞替尼更安全有效的使用方法及剂量，韩国学者开展了多中心、随机、对照Ⅰ期临床研究ASCEND-8研究。 研究设计 该研究纳入全球24个国家共267例ⅢB/Ⅳ期ALK+ NSCLC患者，随机分组后分别给予塞瑞替尼450 mg/d随餐、塞瑞替尼600 mg/d随餐、塞瑞替尼750 mg/d空腹治疗。旨在评估ALK+ NSCLC患者中塞瑞替尼450 mg或600 mg随餐服用与750mg空腹服用相比的血药浓度与耐受性，以及疗效与安全性。截止去年7月，所有患者中位随访时间14.3个月。 ASCEND-8初步研究结果均达预期 450 mg随餐组血药浓度与750 mg空腹组相当，且GI耐受性明显改善 第一部分结果显示，450 mg 随餐服用组与750 mg空腹服用组相比，曲线下面积（AUC） 0–24 h和Cmax值相当。提示两者稳态血药浓度相当（详见下图）。 （数据来源： Cho BC et al. J Thorac Oncol. 12:1357-1367.） 更新的安全性数据来自对所有患者的评估。数据显示，塞瑞替尼450 mg随餐组患者的GI毒性主要为1级；与另外两组比，2级不良反应减半；仅有一例3级腹泻，余无3/4级不良事件报告。450 mg随餐组中，无患者因腹泻、恶心、呕吐导致研究药物停药，仅有小部分患者因GI不良反应致剂量调整或暂停用药（详见下图）。 （数据翻译自第十八届IASLC全球肺癌大会） 450 mg随餐服用的有效性与750 mg空腹服用相当 除了消化道不良反应明显降低之外，更让人欣喜的是，BIRC评估的缓解持续时间（DOR）与无进展生存期（PFS）数据提示，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比相当，而患者依从性更好，有更多获益的趋势。 研究结果总结 综合ASCEND-8研究目前的结果，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比，稳态血药浓度相当，药物减量与间断频率更低，相对剂量强度更高。更为重要的是，GI不良事件频率和严重程度均更低。此外，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用相比，有疗效获益进一步增加的趋势。 研究讨论：优化服药方案可能使塞瑞替尼大有“用武之地”高活性，高GI不良反应曾是塞瑞替尼750mg空腹给药的临床使用特点 自2007年在NSCLC患者中发现ALK基因融合以来，人们对肿瘤生物学和治疗学缺陷方面的基本认知已促成了这类患者结局方面的显著改善。而ALK酪氨酸激酶抑制剂被FDA批准用于治疗ALK+ NSCLC，正是这一进步的体现。 随着一代ALK抑制剂耐药问题的涌现，药效强度和选择性更优的二，三代ALK抑制剂不断出现，塞瑞替尼正是其中一种。作为一种更新的选择性口服ALK抑制剂，塞瑞替尼是一代ALK抑制剂（克唑替尼）治疗强度的20倍。2014年，塞瑞替尼得到FDA加速审批，被批准用于治疗克唑替尼耐药或不耐受的ALK+NSCLC患者。 后来陆续开展的Ⅱ、Ⅲ期研究，则进一步证实了塞瑞替尼在ALK+ NSCLC患者中的良好抗肿瘤活性。然而，尽管塞瑞替尼具有显著临床活性，其GI不良反应的高发仍在一定程度上限制了临床对它的使用。ASCEND-8研究正是针对塞瑞替尼这一挑战所做出的有益探索。 ASCEND-8研究“寻找”到了一种塞瑞替尼高活性、低GI不良反应的服药方案 先前两项在健康人群中开展的研究显示，塞瑞替尼随餐服用可促使药物暴露显著增加，这是一种积极的食物效应，通过膳食胆汁盐分泌的增加从而改善了药物的溶解和吸收可能是其原因。 ASCEND-8研究证实塞瑞替尼在ALK+ NSCLC患者中具有这种积极的食物效应。研究显示，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用具有相似的药代动力学（PK）暴露。此外，与标准剂量相比，塞瑞替尼450 mg随餐服用使患者GI不良反应显著改善。毫无疑问，这也将导致需要减量或短暂停药的患者的比例显著降低，患者能够从塞瑞替尼的坚持治疗中得到更多获益。 此外，ASCEND-8研究中期数据还提示450 mg随餐服用方案在患者临床获益方面有进一步改善的趋势。这些结果将对ALK+ NSCLC患者的治疗形成及时的指导作用。作为临床医生，我们希望450 mg随餐服用能够成为ALK+ NSCL患者接受塞瑞替尼治疗的新选择。 总之，ASCEND-8研究的重要意义在于明确了ALK+ NSCLC患者可以通过随餐给药的方式优化塞瑞替尼治疗方案，从而使塞瑞替尼GI不良反应更低，疗效有提升的趋势。ASCEND-8研究结果中所呈现出来的塞瑞替尼450 mg随餐服用的安全性和疗效数据，既保持了良好的疗效，同时又降低了药物的不良反应，提高了药物经济学效益，从而值得重新思考塞瑞替尼的“用武之地”。期待进一步机制的探索研究以及临床实践中进一步大样本的验证，以获得真实世界数据。 参考文献： 1. Cho BC et al. J Thorac Oncol. 12（9）:1357-1367. 2. https://www./drugs/informationon drugs/approved drugs/ucm 560873. htm. Accessed on 8 Oct; 3. Soria JC et al. Lancet. 2017;389（10072）:917-929. 4. Lau YY et al. J Clin Pharmacol. 56 （5）: 559-66. 5. Soda M, et al. Nature. 2007;448:561–566. 6. Rikova K, et al. Cell. 2007;131:1190–1203. 7. Shaw AT, et al. N Engl J Med.2014;370:1189–1197. 8. Crino L, et al. J Clin Oncol.2016;34:2866–2873. 9. Felip E, et al. Paper presented at the European Society for Medical Oncology 2016 Congress. October 7–11, 2016; Copenhagen, Denmark. 10.Soria JC, et al. Lancet. 2017;389:917–929. 11.Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2017;18:874–886. 12.Zykadia (ceritinib). US prescribing information, 2017.Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey. MCC号：ZYK18071078 |
|
|
