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每个药物的背后可能都有一段耐人寻味故事，塞瑞替尼也不例外，我们一起来看看它背后的传奇与精彩！ 大约3%~7%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排。自首个ALK抑制剂克唑替尼上市以来，ALK阳性NSCLC的治疗效果明显改善，患者的生存期显著延长。令人遗憾的是，克唑替尼治疗常在1年内发生耐药[1]。 为了解决克唑替尼耐药问题，二代ALK抑制剂应用而生。塞瑞替尼是一种高效、高选择性二代ALK抑制剂，其对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍，能克服克唑替尼耐药突变。 更为重要、有趣的是，塞瑞替尼从首次上市的750 mg空腹剂量，到调整为450 mg随餐服用剂量，再到我国上市、纳入国家医保，期间发生了许多传奇和精彩的故事。 塞瑞替尼“前世”：750 mg空腹剂量的传奇故事 ■仅完成Ⅰ期临床试验即获批上市 新药上市临床试验包括：Ⅰ期（初步的临床药理学及人体安全性评价试验）、Ⅱ期（治疗作用初步评价阶段）、Ⅲ期（治疗作用确证阶段）和Ⅳ期（新药上市后，由申请人自主进行的应用研究阶段）。一般情况下，新药上市前需完成Ⅰ~Ⅲ期临床试验。 塞瑞替尼的上市则颇具传奇色彩，仅基于Ⅰ期临床试验ASCEND-1展现的肿瘤缓解率和缓解持续时间（DOR，表1和图1），即在2014年获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准。当时获准的给药剂量和方式为：塞瑞替尼750 mg/d空腹服用[2]。 值得注意的是，在ASCEND-1中即发现，塞瑞替尼在亚洲人群中的疗效更为出色，这与塞瑞替尼在亚洲人群中血药浓度更高有关。塞瑞替尼在亚洲人群众的稳态血药浓度约比非亚裔人群高10%[3]。 表1 曾接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者的总缓解率和缓解持续时间[2]  点击加载图片  点击加载图片 图1 接受塞瑞替尼400~750 mg/d治疗后患者肿瘤较基线的改变情况 ■ASCEND系列研究：唯一挑战有症状进展期脑转移的药物研究显示[4]，ALK+NSCLC有症状进展期脑转移与无症状稳定期脑转移相比，治疗难度更大（疾病控制率：40% vs 80%）、生存预后更差（中位生存期：4个月 vs 7.5个月）。可见，针对有症状进展期脑转移的治疗极具挑战性。遗憾的是，大部分临床研究都排除了这个类型的患者。 ASCEND系列研究系统性地探究了塞瑞替尼一线及后线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性，同时率先挑战了有症状进展期脑转移亚组的治疗。由此，塞瑞替尼也进行了唯一一个挑战治疗有症状进展期脑转移ALK阳性NSCLC的研究——ASCEND-7（表2）。 表2 ASCEND系列研究入组人群的基线特征情况  点击加载图片 Ⅲ期ASCEND-4——独特的一线研究设计：在ASCEND-4研究中纳入了30%有脑转移的患者，这其中，有60%为有症状进展期脑转移人群。即使如此，塞瑞替尼的颅内总缓解率（OIRR）仍达到达72.7%，DOR达到16.6个月[5]。 更为欣喜的是，ASCEND-4更新数据显示，塞瑞替尼在亚洲人群中疗效更出色——BIRC评估的中位无进展生存期（PFS）达26.3个月，而化疗组仅为10.6个月[6]。 塞瑞替尼“今生”：450 mg随餐服用涅槃重生 塞瑞替尼750 mg/d空腹服用的疗效虽然确凿，但仍受到治疗依从性较差带来的巨大影响。是否有更好的给药方式？ASCEND-8研究的结果很好地回答了这个问题。 ■ASCEND-8研究：塞瑞替尼新疗效的“破局者” ASCEND-8研究是一项随机、开放标签、多中心的临床试验，纳入306名ALK阳性晚期NSCLC患者，随机分为450 mg随餐组、600 mg随餐组和750 mg空腹组，评估塞瑞替尼的疗效和安全性。 结果显示，450 mg随餐组与750 mg空腹组相比，PK参数AUC0–24h和Cmax 一致（图2），即两种不同的给药方式能够有相同的稳态血药浓度[7]。  点击加载图片 图2 稳态药代动力学结果 此外，ASCEND-8的结果也显示，在解决了治疗依从性的问题后，塞瑞替尼450 mg随餐给药的疗效达到了新的高度。其ORR达78%（图3）；中位PFS随访25个月仍未达到，远超过750 mg空腹剂量下的12.2个月中位PFS（图4）[8]。  点击加载图片 图3：ASCEND-8研究BIRC评估的ORR结果  点击加载图片 图4：ASCEND-8研究无事件生存率结果 安全性分析显示，450 mg随餐组的中位相对剂量强度最高（100％ vs 78.5％ vs 83.7％）、至少1剂药物减量的患者比例最低（24.1％ vs 65.1％ vs 60.9％）、胃肠道不良事件发生率最低（75.9％ vs 82.6％ vs 91.8％）。 可见，塞瑞替尼450 mg随餐服用与750 mg空腹服用的稳态血药浓度相同，不良反应更少。同时，塞瑞替尼450 mg随餐服用的疗效得到了大幅度提升，真正做到了“减量、增效、更安全”。 ■真实世界研究进一步佐证塞瑞替尼疗450 mg随餐服用的优势在中国人群中，一项塞瑞替尼的真实世界研究[9]，纳入四川省8家医疗机构51例于2018年10月至2019年3月接受塞瑞替尼450 mg随餐服用治疗的ALK或ROS1阳性晚期NSCLC患者，回顾性分析塞瑞替尼450 mg随餐口服治疗的安全性及近期疗效。 结果显示，该研究中塞瑞替尼450 mg随餐治疗不良事件（AE）多为1/2级，未出现致命事件或因AE停药，仅有2例患者进行了剂量下调，明显好于ASCEND-8研究（表3）。 表3 中国真实世界研究（RWS）与ASCEND-8研究不良事件情况  点击加载图片 此外，该研究较ASCEND-8研究塞瑞替尼450 mg随餐治疗组相比，所有级别胃肠道不良事件显著减少，呕吐和恶心发生率减半（图5）。  点击加载图片 图5 ASCEND-8研究塞瑞替尼750 mg空腹、450 mg随餐治疗与真实世界研究塞瑞替尼450 mg随餐治疗的腹泻、呕吐、恶心发生率（%） 真实世界研究往往更能反映临床中的实际情况，该项中国真实世界研究进一步佐证减量随餐给药方案的可行性和有效性，无疑增加了患者的信心和希望。 ■塞瑞替尼纳从在国内上市到纳入医保，时间仅半年不到 2018年5月31日，塞瑞替尼在我国获批上市，用于接受克唑替尼治疗后进展或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，获批剂量为450 mg随餐服用。 同年10月10日，国家医疗保障局印发《关于将17种抗癌药纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》宣布，经谈判，17种抗癌药品纳入国家医保目录，其中包括塞瑞替尼[10]。 在我国，塞瑞替尼上市伊始即为450 mg随餐服用方式，并且短时间内已纳入国家医保。同时还保留了慈善赠药项目，为我国ALK阳性NASCL患者带来更多获益。 喜讯 2020年5月28日，塞瑞替尼获批了新的适应证：塞瑞替尼450mg随餐用于治疗局部晚期或晚期ALK+NSCLC，入局一线治疗，给ALK+NSCLC患者带来了新的希望。 结语 从塞瑞替尼上市，到临床研究证实调整剂量“减量、增效、更安全”，再到真实世界研究佐证剂量调整后新给药方案的可行性及有效性，这些历程多姿多彩，用最严谨的临床研究书写了塞瑞替尼别样的“前世今生”。 专家简介  点击加载图片 董晓荣教授 华中科技大学协和医院 三级教授、主任医师、博士生导师 华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任 华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任 中国临床肿瘤学会理事 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员 中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员 中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员 湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员 参考文献 [1]Shaw AT, Kim TM, Crinò L, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886. [3]Shaw AT, Kim DW, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97. [4]Crinò L, Ahn MJ, De Marinis F, et al. Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity With Ceritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2[J]. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2866-73. [5] Sánchez de Cos J, Sojo González MA, Montero MV, et al.Non-small cell lung cancer and silent brain metastasis. Survival and prognostic factors[J].Lung Cancer. 2009 Jan;63(1):140-5. [6] Daniel Tan et al. 2019 ESMO,1473P. [7]Cho BC, Kim DW, Bearz A, et al. ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367. [8]Cho BC, Obermannova R, Bearz A, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study[J]. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1255-1265. [9] WCLC 2018. Abstract 1881. |
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