【1786】【祝贺】中国BENEFIT研究--血浆ctDNA检测EGFR突变为指导一线TKI治疗添新...

编译：邵宜

来源：肿瘤资讯

ctDNA检测EGFR突变是否可作为组织学检测可靠替代的探索一直在进行。近日，Lancet Respir Med杂志公布王洁和吴一龙教授团队的BENEFIT研究结果。BENEFIT是第一个以ctDNA为基础检测EGFR突变指导吉非替尼一线治疗的前瞻性研究，研究还进行了EGFR敏感和耐药突变的动态检测以进行疗效预测，现将内容编译如下。

               

吴一龙

教授、博士生导师

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者
广东省人民医院（GGH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会(BOD)核心成员，国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

               

王洁

教授

医学科学院肿瘤医院肿瘤内科
主任医师，教授，博士后，博士生导师
国家杰出青年基金获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
CSCO执行委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会副主任委员
中华结核与呼吸杂志、中国肺癌杂志、Lung Cancer、Clin Lung Cancer、Thoracic Cancer编委
中国胸部肿瘤协作组（Chinese Thoracic Oncology Group, CTONG）委员
国家百千万人才工程入选者、获中国突出贡献中青年专家称号
国务院政府特殊津贴获得者

背景

由于肿瘤组织质量不佳，数量不足或肿瘤内异质性等原因，人们一直在探索血检EGFR突变是否可以指导药物治疗。过去的研究多来自于回顾性分析，未在前瞻性研究中确定；前瞻性动态检测ctDNA EGFR突变较为困难；且研究多集中于EGFR驱动基因，而忽略了其他伴随基因改变，而其他这些基因也可能影响临床结局。因此，中国学者进行了EGFR突变血检指导易瑞沙治疗的BENEFIT（Blood Detection of EGFR Mutation For Iressa Treatment）研究，旨在评估ctDNA为基础的EGFR突变检测是否可作为吉非替尼一线治疗的选择标准。

方法

本研究是开放标签单臂前瞻性的多中心2期临床研究。纳入IV期转移性肺腺癌患者，使用数字微滴PCR（ddPCR）检测患者血浆ctDNA的EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变，使用二代测序（NGS）检测ctDNA的其他伴随突变，并评价ctDNA的EGFR突变（ddPCR检测）和组织学（ARMS检测）的一致性，敏感性，特异性，阳性预测价值和阴性预测价值。首要研究终点是达到客观反应患者的比例，次要终点包括中位PFS和安全性。

结果

391例配对组织和血液标本进行一致性分析，188名患者具有ctDNA EGFR突变并接受EGFR-TKI治疗，其中180名组织和血浆都检测到突变，8名仅在ctDNA检测到EGFR突变。183名患者进行疗效分析。中位随访14.5个月，ORR为72.1%，中位PFS 9.5个月，第8周DCR为92.3%。

具有治疗第8周血标本的167名患者中，147名（88%）在第8周发现ctDNA的EGFR突变被清除，这些患者的中位PFS长于第8周EGFR突变持续的20名患者（11.0月 vs 2.1月，HR 0.14，P＜0.0001）。而在123名进展时有血液标本的患者中，56名（46%）ctDNA的EGFR突变重新出现。

和基线没有T790M突变的患者（n=174）相比，具有原发性T790M突变的患者（n=9）ORR更低（74.1% vs 33.3%），PFS更短（9.6月 vs 5.6月，HR 2.60，P=0.004）。出现获得性T790M突变的患者中，从检测阴性到T790M阳性出现的时间是7.6个月，从T790M阳性到疾病进展的时间是2.0个月。

根据179名患者的基线NGS数据，患者可分为3个亚组：仅有EGFR突变患者（n=58），具有EGFR和抑癌基因的患者（n=97），和具有EGFR和癌基因突变的患者（n=24），3组的中位PFS分别是13.2个月，9.3个月和4.7个月。在第8周EGFR突变持续的患者中，90%患者具有伴随基因改变。

此外，进行血检和组织学检测的一致性分析，发现血检的敏感性是70.0%，特异性是93.9%，阳性预测价值95.8%，阴性预测价值61.2%，二者的一致性为78.0%。

吉非替尼治疗最常见不良事件为肝功能异常。

点评

BENEFIT是第一个确定血浆ctDNA为基础的EGFR突变分析可指导一线EGFR-TKI治疗的前瞻性研究，提供了使用ctDNA为基础的EGFR检测确定EGFR-TKI治疗可行性的临床证据，具有重要意义，特别是在组织标本不足的情况下。

同时，BENEFIT第一次前瞻性证实了ctDNA EGFR突变在第8周清除者比突变持续的患者具有更长的PFS。因此，第8周时血浆EGFR突变未清除患者可能从EGFR-TKI中获益有限，预示着不良临床结局。同时发现90%的此类患者都具有伴随基因异常，可考虑其他治疗策略。

此外，在EGFR-TKI治疗过程中，动态检测ctDNA T790M可在临床影像学进展前发现分子进展，可进行更紧密的随访和治疗策略改变。

综上，BENEFIT研究证实，ctDNA检测EGFR突变可以发现能从一线EGFR-TKI获益的患者，动态评估EGFR突变状态和所有伴随基因异常的分析可预测TKI耐药，提前做出治疗决策的改变。

参考文献

Wang Z, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med. 2018 Jul 12.

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师

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