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副肿瘤性神经综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）是由系统性肿瘤引起神经系统间接损伤的综合征，临床表现多样，最经典的包括感觉神经元神经病、边缘叶脑炎、亚急性小脑变性、Lambert-Eaton 综合征、眼肌阵挛-肌阵挛等。PNS 可以伴随任何一种恶性肿瘤出现，但较为常见的肿瘤包括小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神经内分泌肿瘤，胸腺瘤和淋巴瘤。PNS 多由自身免疫接种介导的，免疫反应常表现为抗神经元抗体，后者可以在血清和脑脊液中被检测到。 早在上个世纪八十年代，副肿瘤综合征就进入了科学家的视野。例如，1985 年，西班牙的 Graus 与同事在两位患有感觉神经元神经病患者的血清中发现了一种新的抗体，并根据患者名字的首字母将这种抗体命名为抗 Hu 抗体；其他几种抗体也在之后的实践中相继被发现和命名。 
图 1 Graus 医生（左），Dalmau 医生（右）
与 PNS 相关的抗神经元抗体可分为两大类。第一类是肿瘤神经抗体（onconeural antibody），针对的是神经元胞内抗原，通过细胞毒性T细胞介导不可逆的神经元损伤或凋亡致病，因此通常治疗效果不佳。我们平常口中的「Hu-Yo-Ri」其实是指针对一组 6 种肿瘤神经抗体的实验室检查，包括抗Hu、Yo、Ri、CV2、Ma2、amphiphysin 抗体。这六种抗体也被称为「特征性抗体」（2004 年副肿瘤综合征诊断标准，Graus 等），因为与非特征性抗体（如抗 ANNA3、PCA2、Tr、Zic4、GAD 抗体）相比，它们对于肿瘤的指向性更加明确。 表 1 常见的肿瘤神经抗体 
另一类与 PNS 相关的抗神经元抗体针对的是神经元细胞表面的蛋白或突触受体，可直接通过抗原抗体反应致病，当其引起中枢神经系统损害时，则被称为自身免疫性脑炎。这类抗体中，最常见的是抗 NMDAR 抗体，与卵巢畸胎瘤相关。这些抗体是 2007 以后才被陆续发现的。Dalmau 医生，这位 Graus 当年在巴塞罗那的同事，在美国宾夕法尼亚大学发现了抗 NMDAR、GABA(B)R、LGI1、IgLON5 等抗体，人称自免脑炎领域的「大猫」（与 Dalmau 发音近似）。北京协和医院神经病理实验室可检测抗 NMDAR、AMPAR、GABA(B)R、LGI1、Caspr2 抗体。由于抗体直接致病，这类疾病对于免疫治疗的反应普遍较好。 表 2 常见的神经元细胞表面抗体 
值得注意的是，2016 年 2 月，Graus 与 Dalmau 等在 Lancet Neurology 上发表了关于自身免疫性脑炎的诊断共识，建议将经典的副肿瘤综合征抗体与新发现的突触受体抗体并列入自免脑炎的范畴。对这个热门领域的研究日新月异，不断更新着我们的认识。 一项实验室检验的临床应用不外乎三个步骤：开医嘱、留标本送检和分析检验结果。为了小伙伴们更有自信地运用 「Hu-Yo-Ri」，我们也将从这三个方面入手为大家答疑解惑。
（1）临床何时需要开 Hu-Yo-Ri 检查？ 由于大部分副肿瘤综合征的神经系统症状先于原发肿瘤出现，因此在临床上尽早识别副肿瘤综合征，对于肿瘤的早期诊断与治疗意义重大。对于具有前述典型神经系统受累的临床表现、怀疑恶性肿瘤病史的患者，都可以送检。 （2）如何留取标本送检？可否只查血清不查脑脊液？ 北京协和医院神经病理实验室目前检测「Hu-Yo-Ri」使用的是蛋白印迹法，检测所需样本至少需要 500uL。推荐血清与脑脊液同时送检，因为对某些中枢神经系统受累的 PNS 来说，脑脊液中的抗体滴度可能高于血清；且在某些病例中，血清可以是阴性的，单独送检血清可能会漏诊。 （3）结果判读：Hu-Yo-Ri 阳性或阴性意义何在？ 根据 2004 年的 Graus 标准，只要有一项抗体的阳性与经典综合征，即使临床尚未发现的肿瘤，也可诊断 PNS。Hu 的特异性最强，其对小细胞肺癌的阳线预测值可达 90%。肿瘤患者不一定表现为 PNS，例如小细胞肺癌者 16% 抗 Hu 抗体阳性，但合并 PNS 者很少。因此肿瘤神经抗体的检测结果应被认为是基于临床之上的确证性证据，阴性并不能排除恶性肿瘤。 [1] HöftbergerR, Rosenfeld MR, Dalmau J. Update on neurological paraneoplastic syndromes. Curr Opin Oncol. 2015 Nov; 27(6): 489-95. [2] Graus F, Delattre JY,Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplasticneurological syndromes. J NeurolNeurosurg Psychiatry. 2004;75:1135–1140. [3] Francesc Graus,Carlos Cordon-Cardo and Jerome B. Posner. Neuronal antinuclear antibody in sensory neuronopathy from lung cancer.Neurology 1985; 35; 538. [4] 《自身免疫性神经系统疾病相关抗体的检测》课件. 任海涛，关鸿志，北京协和医院. *本文所有图片均来自作者
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