副肿瘤综合征诊治研究进展（2）

前

情

摘

要

上一期我们主要了解了副肿瘤综合征的历史以及会引起的相关疾病，本期我们主要了解PNS诊断、影像学CNS和周围神经系统、脑电图以及脑脊液检查等内容。

PNS诊断

对疑似副肿瘤综合征患者的评估基于对副肿瘤综合征的识别、相关癌症的发现和副肿瘤相关抗体的检测。

PNSs可能影响CNS或周围神经系统或两者都被影响。因此，副肿瘤综合征的症状和体征是多样的，但某些特征也是很常见的：症状的发作通常持续几天到几个月，如果不进行干预，可能会产生很高的致残率，中枢神经系统影像可能没有变化，脑脊液（CSF）检查可能出现轻微的炎症症状。因此，诊断往往依赖于高度的临床怀疑以及排除其他可能的病因。

影像学CNS和周围神经系统

CNS的副肿瘤患者应进行神经影像学检查，以排除颅内转移瘤、脑炎或其他异常病因，如朊病毒病。在许多CNS的副肿瘤患者中，由于血脑屏障的保护作用，受影响的大脑区域很少显示出造影增强。然而，一些综合征，如LE，可能显示T2/和流体衰减反转恢复(FLAIR)内侧颞叶高信号。不幸的是，非副肿瘤病因也能引起同样的症状(比如:疱疹脑炎、梅毒)。

如果怀疑是PNS，则应进行肿瘤的全身影像学筛查，利用计算机断层扫描(CT)对胸部、腹部和骨盆进行扫描。患者出现综合征可能提示有特定的潜在肿瘤，需要进行其他检查，如乳房和盆腔检查、乳房x光检查、骨盆或睾丸超声波检查。如果这些初始测试是都阴性的，可以进行全身F-fluoro-2- deoxyy -glucose正电子发射断层扫描(18FDG-PET)，有助于定位到隐匿性癌症。欧洲已经发布了相关可疑PNS肿瘤筛查的指南。

在一些病例中，尽管肿瘤引起了严重的神经功能丧失症状，但肿瘤可能因为太小而无法被检测到，在多达80%的患者中，肿瘤在神经系统综合症出现几个月到几年之后才被发现。经典PNS患者(有或没有副肿瘤抗体)和非经典PNS患者（副肿瘤抗体阳性而不能确定）的患者应在发病后5年内至少每6个月密切监测一次。

脑电图

对疑似副肿瘤综合征患者的评估基于对副肿瘤综合征的识别、相关癌症的发现和副肿瘤相关抗体的检测。

PNSs可能影响CNS或周围神经系统或两者都被影响。因此，副肿瘤综合征的症状和体征是多样的，但某些特征也是很常见的:症状的发作通常持续几天到几个月，如果不进行干预，可能会产生很高的致残率，中枢神经系统影像可能没有变化，脑脊液(CSF)检查可能出现轻微的炎症症状。因此，诊断往往依赖于高度的临床怀疑以及排除其他可能的病因。

脑脊液检查

所有疑似PNS患者都应该进行CSF检查。CSF通常显示出非特异性的炎症表现，像轻度的脑脊液细胞增多(30~40个白细胞/mm3)，蛋白质水平略微升高(50-100mg/dL)，以及lgG指数升高。但也不排除脑脊液检查正常的情况，在大多数情况下，脑脊液检查是为了排除其他病因。例如，在脑炎的病例中，需要检查脑脊液来排除感染(例如，HSV，梅毒，HHV-6)和感觉运动神经病变，以排除软脑膜播散或神经淋巴瘤病。

副肿瘤相关抗体检测

副肿瘤(或细胞内和神经上)抗体在大约60%的中枢神经系统PNS患者能发现，而在影响周围神经系统的患者中能发现的不到20%。因此，抗体阴性也不能排除 PNS 的诊断。虽然有相当多的重叠，但许多抗体可以提示是针对一个或一组临床综合征及肿瘤类型，提示潜在肿瘤的位置。

因为并不是所有的副肿瘤抗体都具有相同的敏感性和特征性，根据其临床相关性，它们可以分为两类:“特征良好的抗体”和“部分特征的抗体”。特征良好的副肿瘤抗体类别包括抗 Hu（或 ANNA1）、Yo（PCA1）、Ma2、Ri、 CV2、amphiphysin和 Tr（新发现的靶抗原鉴定为Delta/Notch样表皮生长因子相关受体，DNER)抗体。这些抗体和对应的抗原已被不同的实验室鉴定，并在大量的PNSs患者中已有报道。即使在开始的评估中没有发现肿瘤，抗体的存在也可以有利的支持PNSs的诊断。这些抗体的另一个特征是，它们对某些综合症很有特异性。例如，抗Yo抗体总是与小脑变性和妇科癌症相关，而抗Hu和CV2/CRMP5抗体则与更广泛的综合征相关。

相比之下，部分特征抗体就是那些临床数据有限或目标抗原未知的抗体。尽管在更好的鉴定结果出现之前，它们的诊断价值极为有限，但是这些抗体的患者的病程管理应该与没有副肿瘤抗体的患者类似，包括综合评估以及排除其他可能的病因。

抗体检测注意事项

在进行抗神经元抗体试验时，了解一些注意事项是很重要的。除了不同靶点的定位和临床相关性，经典的副肿瘤抗体(如Hu，Yo，Ri)和抗神经元细胞表面抗体(NMDAR，AMPAR，LGI1，Caspr-2)的实验室检测技术也有不同。

比如:经典副肿瘤抗体和GAD抗体针对的是细胞内的蛋白质，它是线性表位;可以通过ELISA、免疫印迹和免疫组化进行检测。

另一方面，大多数抗神经元细胞表面的抗体以构象抗原为目标，也就是说，它们只有在保持其原始构象的情况下才能被检测到。因此，这些抗体必须使用基于细胞的分析方法来检测，如适应于膜蛋白的脑切片(用于研究实验室，能够检测未知抗体)的免疫组化技术和分离的啮齿动物活海马神经元培养物的免疫细胞化学(也可在商业上获得)检测。

我们建议脑脊液和血清同时送检。部分抗体可能仅在CSF中检测到;例如，在抗NMDAR脑炎中，多达14%的患者仅在CSF中检测到抗体，而在血清中检测不到。

在阳性抗体结果出现时应特别注意。可在未出现小细胞肺癌的副肿瘤综合征患者中检测到抗Hu抗体阳性。此外，当使用放射免疫方法检测电压门控钾通道复合物(VGKC)抗体时，会出现有很高的假阳性率。

当临床结果与抗体结果不相符时(即，当临床结果很有启发性但检测为阴性或当临床结果提示其他诊断时检测为阳性)，我们建议联系研究实验室讨论进行其他的后续检测。

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