【原】乳腺癌同侧锁骨上淋巴结转移治疗的共识与争议

曹旭晨，迟江瑞，叶贝贝

天津医科大学肿瘤医院　　　

国家肿瘤临床医学研究中心　

天津市肿瘤防治重点实验室　

恶性肿瘤临床医学研究中心　

乳腺癌防治教育部重点实验室

　　乳腺癌是严重影响女性健康的最常见的恶性肿瘤，也是女性癌症患者的第二位死因【1】。乳腺癌患者同侧锁骨上淋巴结转移（ISLM）对乳腺外科来说一直是个棘手的问题。乳腺癌患者在诊断时发生ISLM、不伴远处扩散的发生率较低，约占乳腺癌复发转移比例的1%～4.3%【2-3】。在ISLM的治疗方面，普遍认为放疗可使患者的生存获益，但在局部是否行手术切除方面一直存在着很大的争议。ISLM的分期先后发生了2次重大变化。笔者现就ISLM发生的相关影响因素、ISLM分期的转变及ISLM的治疗方法与争议进行综述。

　　1　乳腺癌ISLM的发生机理及相关影响因素

　　锁骨上淋巴结（SLN）位于锁骨上窝，属颈深淋巴结最下群，沿锁骨下动脉和臂丛排列，引流腋尖和胸骨旁淋巴结的大部分淋巴回流，其输出淋巴管与颈深下淋巴结输出管合成颈干，汇入胸导管或右淋巴导管，或直接注入静脉角。乳腺癌原发灶转移至SLN有以下4种途径：①肿瘤细胞经腋窝淋巴结转移至锁骨下淋巴结，再转移至SLN；②经腋窝淋巴结转移至胸肌间淋巴结，再转移至锁骨下淋巴结，最后到SLN；③经腋窝淋巴结直接转移至SLN；④经胸骨旁淋巴结转移至SLN。

　　乳腺癌患者ISLM的发生与多种临床病理因素显著相关。Dellapasqua等【4】研究发现，乳腺癌患者ISLM的发生与年龄、腋窝淋巴结转移数目、肿瘤体积以及肿瘤的分子分型密切相关，一般ISLM患者往往年纪较轻，腋窝淋巴结转移数目较多，原发肿瘤体积多较大，分型多为三阴性和人类表皮生长因子受体2（HER2）过表达型。国内Fan等【5】也指出，ISLM患者的原发肿瘤体积多较大。

　　2　乳腺癌ISLM分期的转变

　　1987年以前，普遍认为乳腺癌ISLM属局灶性病变，应归类为N3期；1987年，第5版AJCC-TNM分期系统指出，ISLM患者的预后较差，多数患者在1年内出现远处转移，故应归类为M1期，临床分期属于Ⅳ期（任意T期、任意N期、M1期）。但是2001年，Brito等【6】研究分析了70例ISLM患者的临床资料，结果显示，患者的5年无瘤生存率为34%，5年总生存率为41%；对比这些ISLM患者（n=70）与ⅢB期患者（n=239）的预后，结果发现两者的无瘤生存率无显著差异（P=0.221），总生存率也无显著差异（P=0.227）；而将ISLM（n=70）患者与远处转移Ⅳ期患者（n=1581）的预后进行比较后发现，前者的总生存率及预后较好，差异具有统计学意义（P＜0.001）。该研究结果表明，ISLM患者经治疗后的预后与局部晚期乳腺癌（LABC）不伴远处转移（ⅢB期）患者相似，理论上将ISLM归为ⅢB期似乎更为合理。2002年第6版AJCC-TNM分期系统将ISLM划分为N3c期【7】，临床分期为ⅢC期（任意T期、N3期、M0期）。

　　为验证上述分期修改的正确性，Huang等【8】、Chen等【9】及Olivotto等【10】多位研究者对ISLM的治疗与预后进行了回顾性研究。2013年，Grotenhuis等【11】就上述研究进行总结，结果发现将乳腺癌ISLM、无远处转移者归为局灶性疾病是合理的，这些患者有可能被治愈，但其发生远处转移的概率仍较高。因此，2010年第7版AJCC指南【12】进行更新后，乳腺癌ISLM的分期仍然保持原分期不变。

　　3　乳腺癌ISLM的治疗方法与争议

　　3.1　局部放疗

　　乳腺癌ISLM的治疗方法包括肿瘤原发灶的手术治疗、放疗、辅助内科治疗等【5，13-14】，其局部治疗是否不可或缺一直存在争议。在局部治疗方面，研究者普遍认为放疗可使患者的生存获益。1997年Pergolizzi等【15】的报道显示，经放疗后ISLM患者的中位总生存期（OS）从27.5个月增至48个月。另有研究【16-17】表明，放疗可延长无远处转移生存期（DMFS），因此放疗是可应用的辅助治疗方式。

　　国内研究者Fan等【5】的报道也支持这一结论，其在2010年对2486例乳腺癌患者中的81例ISLM患者（包括诊断原发肿瘤时即伴ISLM的同步ISLM患者33例和诊断时不伴ISLM的非同步ISLM患者48例）进行了分组分析，此回顾性临床研究表明，放疗组与未放疗组相比，其OS显著改善（P=0.022），放疗是影响患者预后的独立指标。

　　3.2　局部手术治疗

　　3.2.1　国际相关研究及结果

　　放疗可使乳腺癌ISLM患者在局部治疗中生存获益，研究者对此观点比较一致；然而在局部控制方面是否需要手术治疗一直存在很大的争议。2011年，日本Tezuka等【18】报道指出，接受局部手术治疗的ISLM患者的预后较好，但对部分可行局部手术切除的ISLM患者（未伴远处转移的ISLM患者），术前需进行全身情况的评估。英国学者【19】于2012年对117名英国权威专家的问卷调查显示，有61%的专家认为，尽管缺乏明确的证据支持，但仍建议对于无远处转移的ⅢC期患者应积极行颈部淋巴结清扫术治疗，可改善患者的预后，但总体上仍需进一步研究ISLM行颈部淋巴结清扫术的意义。但是，2015年Nikpayam等【20】研究手术对LABC患者的意义时，却得出了相反的结论。该研究分析了31例实施常规腋窝淋巴结清扫术（CALD）以及8例实施根治性淋巴结清扫术（RLNS）患者的预后，结果显示，RLNS组与CALD组患者的中位OS无显著差异（32个月比49个月，P=0.25），患者无复发生存期（RFS）也无显著差异。

　　2015年NCCN指南【21】指出，ISLM患者在临床病理分期上属ⅢC期，治疗上建议根据患者的分型，在进行辅助内分泌治疗、化疗等全身治疗的基础上，同时对局部进行放疗，但对是否行局部手术以控制病灶没有明确建议。

　　3.2.2　国内相关研究及结果

　　1993年庞达等【22】研究了1093例乳腺癌患者，其中75例ISLM。对无远处脏器转移、病变局限可行根治手术的ISLM者，行根治手术加锁骨上转移淋巴结切除或锁骨上方内侧及锁骨后淋巴结清扫术；对部分原发灶或锁骨上转移灶浸润范围过大不易手术者先行动脉插管化疗，待肿物明显缩小后再行手术，以增加晚期乳腺癌的手术机会及扩大手术适应证。结果表明，上述处理延长了患者术后复发及转移的时间，提高了生存率。

　　2002年任书伟等【23】研究了32例乳腺癌ISLM患者行乳腺癌根治术合并同侧下颈部淋巴结清扫术后的疗效，32例患者术前行新辅助化疗，术后行化疗、放疗及内分泌治疗，结果显示，患者的3年生存率为40.6%（13/32），5年生存率为28.0%（7/25），术后生存9年者1例，生存期7年者3例。该结果提示，乳腺癌ISLM者行乳腺癌根治术并下颈部淋巴结清扫术及综合治疗对延长生存期有积极作用。

　　更有意义的是2006年台湾长庚纪念医院【9】对20世纪90年代的3170例原发性乳腺癌患者进行的回顾性研究，该研究结果显示，原发性乳腺癌患者中孤立锁骨上淋巴结转移（SLNM）的发生率较局部复发率和远处转移率低，即所有3170患者中，有63例发生SLNM，151例出现局部复发，599例伴远处转移；SLNM患者的预后较锁骨下Ⅱ、Ⅲ区淋巴结转移患者差；SLNM患者的OS较远处转移患者长，SLNM患者的预后与＞9枚腋窝淋巴结转移患者相比无显著差异；患者接受颈部肿物切除活检或颈部淋巴结清扫术至Ⅳ和Ⅴ区水平，相比仅接受细针穿刺活检术者，其5年总生存率较好，差异具有统计学意义（42.4%比16.3%，P=0.0327）。

　　3.2.3　笔者对乳腺癌ISLM的认识

　　对ISLM患者的局部处理，天津医科大学肿瘤医院一直进行相关研究。早在1995年宁连胜等【24】就对99例ISLM患者的临床病理资料进行研究，结果显示全组患者的5年生存率为9%（9/99），外科手术组为18%（8/44），放疗组为5%（1/21），化疗组及未治组均为0，外科手术组的5年生存率优于化疗组和放疗组。2005年刘俊田等【25】探讨了颈胸联合根治术在乳腺癌ISLM患者中的应用，结果发现，新辅助化疗后实施颈胸联合根治术，可以最大限度地切除肿瘤及转移淋巴结，改善患者的预后。因此建议对ISLM患者可行病灶切除，并结合其他辅助治疗。

　　2013年，Chang等【26】回顾性分析了天津医科大学肿瘤医院收治的29例ISLM患者的资料，比较了局部手术组与放疗组患者的预后差异，结果显示，局部手术组与放疗组相比，其3年DMFS及5年总生存率均无显著差异；但2组的5年DMFS相比差异有统计学意义，局部手术组的5年DMFS较好。该结果提示，局部手术与放疗可获得相同的生存获益，同时局部手术可延长5年DMFS。

　　4　小结及展望

　　乳腺癌ISLM的分期经历了由N3期到M1期，再到N3c期的转变。现有研究【6-11】表明，不伴远处转移的乳腺癌ISLM可归为LABC，是一种有潜在治愈可能的病变。在ISLM的治疗方面，一致认为放疗可使患者的生存获益。然而，对于局部是否行手术治疗则存在很大的争议。由于现有各研究入组的病例人数均较少，且治疗方式不统一，使得循证证据不充分，故对ISLM的治疗方法目前尚无统一意见。亚洲及国内意见倾向可以实施局部手术治疗。目前笔者对ISLM患者的治疗建议是，应具体评估患者的病情后，在对患者进行系统全身治疗的基础上、条件适宜时，进行局部治疗，制定合适的个体化治疗方案，以最大程度地改善患者的预后，使患者获益。今后，多中心前瞻性临床研究将给予这类患者更完善的治疗方案建议。

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原文参见：中国普外基础与临床杂志. 2016;23(9):1029-1036.