目前，乳腺癌的发病率居国内外女性恶性肿瘤之首，发病年龄趋于年轻化。由于保乳术后肿瘤残腔的局部改变，传统的保乳手术联合全乳及瘤床加量外照射无法精确定位且整个疗程较长。采用术中放疗（intra-operative
radiation
therapy，IORT）能很好的避免呼吸运动及体位改变带来的影响，并在术中即刻对瘤床进行精确照射。对患者而言，IORT缩短放疗周期并减少对皮肤和皮下组织的照射，从而使IORT具有方便、易接受、并发症相对较少、美容效果好等优点。近年来，对早期乳腺癌的保乳治疗越来越多的肿瘤防治中心采用保乳手术联合IORT的方式并对术中放疗的适应证、方式、剂量、疗效及预后做了相关研究。 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，且发病率逐年上升。在欧美国家，乳腺癌的发病率居女性恶性肿瘤之首；在我国，乳腺癌在女性恶性肿瘤中最为常见且其发病趋于年轻化。保乳治疗目前已是国际公认的早期乳腺癌的首选治疗方式，乳腺癌保乳手术后行放射治疗能进一步提高局部控制率、降低术后复发风险。研究证实，保乳术后行放射治疗能降低75%的局部复发。目前，保乳手术联合术后全乳及瘤床加量外照射（external beam radiotherapy，EBRT）治疗被认为是乳腺癌保乳治疗的'金标准'。 研究发现保乳治疗后80%~90%的局部复发位于瘤床或瘤床周边部位。传统的保乳手术联合外照射治疗能有效的降低肿瘤的局部复发率，但由于保乳术后肿瘤残腔发生水肿、纤维化、萎缩等局部改变，这使得放疗科医生无法做到对瘤床及边缘的精确定位，同时术后放射治疗疗程较长，于是将术中放疗（intra-operative radiation therapy，IORT）引入乳腺癌的保乳治疗。即在保乳手术过程中对肿瘤床进行照射，其排除了患者呼吸运动和体位改变带来的影响，保证了肿瘤残腔及边缘定位的精确性和接受放射剂量的准确性，从而更好地保护周围正常组织。 近年来，对早期乳腺癌的保乳治疗，越来越多的肿瘤防治中心采用保乳手术联合术IORT的方式，并对术中放疗的适应证、方式、剂量、疗效及预后做了相关研究。现就目前国内外对早期乳腺癌保乳手术联合术中放射治疗的研究现状作一综述。 一、基本概念 IORT指在手术过程中给予单次分割剂量直接对瘤床进行照射，通常为8~21 Gy，而后根据肿瘤扩大切除标本切缘病理结果，有些患者在术后还需行EBRT。 二、早期乳腺癌IORT适应证 关于IORT适应证，美国放射肿瘤学会达成以下共识： ①'适宜'人群：年龄≥50岁、至少2 mm切缘阴性、原发肿瘤分期为Tis或T1、低危乳腺导管内原位癌（需同时满足以下条件：筛查发现、低至中等核分裂相、肿瘤直径≤2.5 cm、至少3 mm切缘阴性）。 ②'可考虑但须警慎'人群：年龄40~49岁且符合其他'适宜'标准、年龄>50岁且至少具有以下病理因素中的一种且无'不适合'因素。病理因素包括：肿瘤直径2.1~3.0 cm、T2、接近切缘（<2 mm）、局限脉管浸润、ER（-）、临床上单病灶大小2.1~3.0 cm（镜下可为微小单病灶）、浸润性小叶癌、乳腺导管内原位癌直径≤3 cm但不完全符合'适宜'标准、广泛导管病灶≤3 cm。 ③'不适宜'人群：年龄<40岁、年龄40~49岁但未达到'可考虑但须警慎'标准、切缘阳性、乳腺导管内原位癌直径≥3 cm。国内对早期乳腺癌IORT的研究相对较少，目前暂无统一标准。 三、早期乳腺癌IORT方式及剂量 传统的IORT由于设备技术限制，通常需将手术患者从手术室搬运到放射治疗室或专门的术中放疗室。自第一台名为Intrabeam的术中移动放射治疗设备问世之后，又出现了其他移动的直线加速器系统（美国产的Mobetron设备，意大利产的Novac-7设备和Liac设备）。目前IORT有2种不同的技术：一种是使用直线电子加速器的术中电子线照射（electrons intraoperative therapy，ELIOT），另一种是使用低能X线照射的术中定向放疗（targeted intraoperative radiothera-py，TARGIT）。 1.ELIOT： ELIOT用于早期乳腺癌的保乳治疗最早被意大利米兰的欧洲肿瘤协会推广发展，是基于肿瘤切除后采用高能量电子线（3~12 MeV）对瘤床进行单次大剂量照射的放疗技术。常用的ELIOT系统有为意大利产的Novac-7系统、Liac系统和美国产的Mobetron系统。其中Novac-7系统、Liac系统于肿瘤局部扩大切除术后进行，而Mobetron系统可带瘤照射，亦可于肿瘤局部扩大切除术后进行。手术中将乳腺的实质与胸大肌筋膜分离，并将铝-铅挡板置于乳腺下方用于保护胸壁、心脏和肺组织。同时，照射中需保证切缘外1.5~3.0 cm达到照射剂量。 ELIOT放疗方式大致可分为2类：一是用于瘤床补量，术中照射9~12 Gy，术后再行常规分割全乳腺放疗45~55 Gy；二是完全替代术后EBRT，术中照射15~21 Gy。目前的研究证实，2种方法在局控率、不良反应及美容效果方面均极具潜力。关于术中放疗的靶区和剂量，目前尚无统一标准。Orecchia和Veronesi等研究发现，患者可耐受单次照射21 Gy且认为其与全程EBRT等效。然而有研究认为乳腺癌单次照射15 Gy时的生物等效剂量与EBRT 50 Gy/25次相近。 2.TARGIT： TARGIT使用的是Intrabeam系统，其放射源可直接提供30~50 kV的X线。对于早期乳腺癌保乳术患者，均采用的是50 kV的X线。Intrabeam装备有直径从1.5~5.0 cm的球形施源器，需依据术腔形状进行施源器和能量大小的选择，若无有效的防护措施，在放置施源器前需确保剩余组织距胸壁和皮肤≥1 cm。 对于单纯型TARGIT患者，术中照射20~40 min，在瘤床外1.0 cm和0.1 cm的处方剂量分别为5~7 Gy和20 Gy。TARGIT也可用于保乳术患者的瘤床加量照射，术后继续EBRT。 3.2者优缺点比较： ELIOT的优点在于剂量分布较其他射线更均匀，剂量跌落快，剂量率高，治疗时间短且可用于不规则术腔。Novac-7系统和Liac系统放疗多在明确病理标本切缘情况之前进行，如病理结果回报切缘阳性，需再行扩大切除术，那么本应进行术中放疗的范围就应扩大，但事实上，不可能再次进行术中放疗。 Mobetron系统可先于肿瘤局部扩大切除术进行，弥补了使用Novac-7系统和Liac系统中若病理报告切缘为阳性无法再次术中放疗的局限性。相比之下，Intrabeam系统射线衰减更快，可能会造成靶区漏照、治疗不足，但可更好的保护肺及乳腺组织。 四、早期乳腺癌IORT的应用疗效及预后 目前，国外已经就早期乳腺癌IORT开展了多项临床研究，并对患者的局部复发情况、并发症、不良反应、生活质量及美容效果等进行了短期及长期的随访。目前大多数研究认为，对早期乳腺癌患者进行IORT是安全有效的；对患者而言，术中放疗缩短放疗周期且减少对皮肤和皮下组织的照射，从而使IORT具有方便、易接受、并发症相对较少、美容效果好等优点。国内目前尚无长期随访资料。以下分别就ELIOT和TARGIT在国外的应用疗效及预后进行阐述。 1.ELIOT的应用疗效及预后： 研究证实单纯ELIOT（单次21 Gy）对早期乳腺癌患者是安全、有效的。Veronesi等对单纯采用ELIOT（单次给量21 Gy）治疗进行了大样本（n=1822）的临床研究。研究结果显示患者5年和10年的总体生存率分别为97.4%、89.7%。中位随访36.1个月，局部复发率为2.3%，出现同侧乳腺癌为1.3%，远处转移发生为1.4%；局部的脂肪坏死和纤维化分别为4.2%和1.8%。 Veronesi等正在进行一项随机分组研究，该研究中将1305例随机分为术中放疗组（n=651；放疗剂量：单次给量21 Gy）和外照射组（n=654；放疗剂量：50 Gy，2 Gy/次随后瘤床推量10 Gy）。中位随访5.8年，5年的同侧乳腺复发率为4.4%（术中放疗组35例）vs0.4%（外照射组4例）（P<0.0001）。目前可提供的副反应研究数据（术中放疗组n=464，外照射组n=412）显示术中放疗组的皮肤副反应明显少于外照射组（P=0.0002）。 Fastener等对1109例进行了ELIOT（中位剂量为10 Gy） EBRT（50~54 Gy，1.7~2.0 Gy/次）治疗。中位随访72.4个月，肿瘤的局部控制率为99.2%，按年龄分组显示每年的乳腺癌复发率分别为0.64%（<40岁）, 0.34%（40~49）岁, 0.21%（50~59）岁及0.16%（≥60岁）。其结果说明采用ELIOT对瘤床进行补量照射的有效性。 Vanderwalde等采用Mobetron系统在肿瘤切除前进行IORT（单次给量15 Gy）进行了Ⅱ期临床试验（n=53）。中位随访69个月，15.1%的患者出现同侧乳腺癌（其中5例出现手术部位的复发，1例出现手术部位的乳腺导管内原位癌，1例出现多中心病灶，1例出现手术部位的复发、局部淋巴结的复发及远处转移）。 随访5年和6年，分别有13%和15%的患者出现同侧乳腺癌。其局部复发高于预期可能由以下原因所致： ①其照射边界是由术前超声界定的，未行术中超声，可能导致肿瘤为完全进入照射野； ②53例采用的是单纯IORT，术后未行EBRT，但为了减小副反应，研究者对肿瘤的给量（15 Gy）低于其他临床试验（21 Gy）。 但该研究仍提示我们，肿瘤切除前进行IORT可能并未明显改善肿瘤的局部控制。 2.TARGIT的应用疗效及预后： Vaidya等进行的TARGIT-A研究是一项国际多中心合作的前瞻性随机Ⅲ期临床研究，纳入来自9个国家、28个治疗中心的2 232例乳腺癌患者，为比较50 kV低能X线IORT（瘤床表面剂量20 Gy）与EBRT（50~56 Gy，2 Gy/次）的疗效，患者随机进入TARGIT组和EBRT组。1 113例接受IORT的患者中，14%的患者因术后病理提示高危因素而接受了术后外照射（46~50 Gy，2 Gy/次）。随访4年，TARGIT组和EBRT组的局部复发率分别为1.20%和0.95%（P=0.41）；TARGIT组和EBRT组的主要毒性反应发生率分别为3.3%、3.9%（P=0.44），其中TARGIT组（0.5%）Ⅲ级以上毒性反应的发生率明显低于外照射组（2.1%）（P=0.002）。 Vaidya等进行的TARGIT-A最新研究共纳入3451例乳腺癌患者，其中1721例接受IORT的患者中，14%的患者因术后病理提示高危因素而接受了术后外照射（46~50 Gy，2 Gy/次）。随访5年，TARGIT组和EBRT组的局部复发率分别为3.0%和1.3%（P=0.042）。目前仍认为TARGIT可替代EBRT用于早期乳腺癌患者的治疗，但同时需强调严格选择'适宜'人群。 研究发现单纯TARGIT和TARGIT EBRT患者与单纯EBRT患者的纤维化、乳腺水肿、萎缩、溃疡、淋巴水肿、色素沉着及疼痛评价上无明显差别。尤其是在放疗后的疼痛评价上面，单纯TARGIT患者较单纯EBRT患者的疼痛改善不明显；而TARGIT EBRT患者甚至较单纯EBRT患者疼痛更明显，生活质量更差。Grobmyer等对72例Intrabeam治疗的患者随访1年，无局部复发且92%的患者对美容效果较满意。Wenz等对154例TARGIT EBRT患者随访5年，其总体生存率87.0%，局部复发率98.5%。有5%的患者瘤床的纤维化达Ⅲ级。 而Engel等的研究提示我们需注意TARGIT治疗后患者的脂肪坏死和手术切口的钙化情况。其对258例的研究发现，采用TARGIT治疗患者发生脂肪坏死率较EBRT明显增高（56% vs 24%）；手术切口的钙化率也明显增高（63% vs 19%）。 临床上，我们不免出现计划靶区漏照的情况，也会影响治疗效果。主要的原因包括：肿瘤与皮肤距离过近和手术腔过大；其他原因包括：时间短缺，Intrabeam装置意外维修，不适合的手术解剖条件和不合格病理结果。除了合适的解剖条件，精确的术前超声及严格的跨学科成功应用术中放疗术前的管理是也非常重要的。 五、总结 目前，国外已对IORT用于早期乳腺癌患者做了大量的临床研究并对患者的局部复发情况、并发症、不良反应、生活质量及美容效果等进行了短期及长期的随访。大多数研究者认为IORT具有保护周围正常组织、缩短治疗周期、照射野精确、良好的局部控制等优点，IORT可替代传统的EBRT成为部分低危的早期乳腺癌患者的首选，但对患者的选择尚无明确的标准。 对另一部分具有高危因素的早期乳腺癌患者，可考虑行IORT联合术后EBRT。还有待进一步的临床试验来验证何种类型的早期乳腺癌患者可行单纯IORT或IORT联合EBRT。IORT用于早期乳腺癌患者在国内仍处于探索阶段。相信随着国内外IORT技术的不断发展、研究的不断深入、适应证的确定及推荐剂量的明确，IORT会成为越来越多的早期乳腺癌患者的选择。
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