【乳腺癌规范化诊疗】王淑莲教授：复发和转移性乳腺癌的放疗考量

乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤，早期患者治疗后复发率较低，而中晚期患者复发率较高。对复发和转移性乳腺癌患者应如何处理呢？今天，让我们有请国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院放疗科王淑莲教授，为我们带来复发和转移性乳腺癌的放疗考量。

复发和转移性乳腺癌包括初诊远地转移、治疗后出现局部区域复发或远地转移的乳腺癌。全面的分期检查及病理评估，无论对初诊远转、还是治疗后复发转移患者都非常重要。分期检查包括胸腹增强CT和骨扫描，因为骨转移多见，骨扫描是常规检查。约20%的复发转移灶的ER、PR、Her2结果与初诊不同，而这些指标是目前指导乳腺癌全身治疗不可缺少的信息，因此对治疗后复发转移患者进行重新活检、评估ER、PR、Her2非常重要。

（一） 单纯局部区域复发的治疗

单纯局部区域复发的患者，50%-60%继发远转，15%-60%再次局部复发（LRR），5年总生存率（OS）达 20%-40%，5年无瘤生存率约20%。治疗以根治为目的。因此，以手术和放疗为基础的局部治疗与全身治疗一样重要。其中，手术适合于可切除的病变，而放疗可用于所有的局部区域复发，只要既往未接受过放疗。复发时不可手术者，可以予全身治疗，如果肿瘤缩小，尽可能手术；否则，予放疗。对初诊接受过放疗的患者，二程放疗需要权衡利弊。

单纯局部区域复发的患者的预后与复发部位有关，保乳术后乳腺局部复发预后最好，5年OS约60%-86%；其次是改良根治术后胸壁复发，5年OS约45%-58%；再次为腋窝复发，5年OS约35%-50%；锁骨上内乳复发预后最差，5年OS约5%-35%。

保乳术后局部复发的标准局部治疗为全乳切除，85%-90%可手术。初诊未做过放疗者，术后胸壁放疗+区域预防放疗以降低复发风险。近年来，保乳术后复发再次保乳术得到越来越多的尝试，再次保乳术后加部分乳腺照射，有研究发现局控率和美容效果均可以接受。

改良根治术后胸壁复发，首选手术彻底切除。特别是初诊做过放疗者，手术可能为唯一的局部治疗手段，更要争取彻底手术，甚至需要转皮瓣或胸壁重建。胸壁复发灶切除术后，初诊未做过放疗者，予以术后全胸壁放疗，胸壁瘤床补量和区域淋巴结预防放疗。

腋窝复发也建议手术，其手术方式与初诊腋窝手术方式有关。初诊腋窝未手术或仅前哨淋巴结活检者，腋窝复发时建议行腋窝清扫；初诊腋窝清扫者，腋窝复发时建议复发肿瘤切除术。初诊未做过放疗者，腋窝复发灶术后建议予以放疗降低复发风险，但需要权衡上肢水肿并发症的风险。

锁骨上内乳复发，一般在全身治疗后给予放疗。这组患者的整体预后偏差，手术的作用不肯定。但对于单纯锁骨上复发且可手术者，有报道手术可以提高锁骨上肿瘤的完全缓解率，延长OS。

（二） 转移性乳腺癌的治疗

转移性乳腺癌的中位生存时间为18-30个月，5年OS率约12%-25%，5年无瘤生存率<5%，绝大多数患者带瘤生存。治疗的主要目的是延长生存、改善生活质量。目前把转移性乳腺癌做为慢性病来治疗，全身治疗为主要手段。全身治疗有自己的特点，如治疗方案根据分子分型（HR阳性，Her2阳性，三阳，三阴）；治疗方案多、有效率高（一线，二线，三线 …）；多使用全身维持治疗（如节拍化疗，内分泌、靶向治疗）。一般根据肿瘤对全身治疗的反应情况、是否有明显的症状体征、转移灶多寡、生物学行为等，决定是否需要手术或放疗等局部治疗的介入。

1.初诊IV期乳腺癌的姑息放疗

在转移性乳腺癌中，传统上放疗仅用于姑息减症，以较少的放疗次数、较低的放疗总剂量，如30Gy/10f，达到缩小肿瘤、缓解症状的目的。目前三维适形调强放疗更好的保护了正常组织，可以在不增加放疗副反应的基础上提高放疗总剂量，从而提高肿瘤的局部控制率，延长症状缓解时间。在姑息治疗中，除了减症，放疗还用于控制肿瘤、预防症状的出现。

减症放疗越来越倾向采用更高的分次剂量、更少的照射次数，以方便患者。例如，对于有症状的骨转移，既往随机研究发现8 Gy´1次与3 Gy´10次放疗的疼痛缓解率无差别，但8 Gy´1次的缓解期短，再次放疗使用率是3 Gy´10次的2倍，一定程度上限制了8 Gy/1次方案的临床使用。Nguyen等的最新Ⅱ随机研究中，研究组采用立体定向体部放疗（SBRT）技术提高分次剂量，给予16 Gy ´1次（肿瘤£4 cm）或12 Gy ´1次（肿瘤>4 cm）。与对照组3 Gy´10次相比，SBRT单次放疗的9个月疼痛缓解率提高（77% 对比46%），2年局部无进展生存（PFS）率提高（100% 对比 75.6%），2年再放疗使用率无差别（0%对比5.3%）。

2.  初诊IV期乳腺癌原发灶的局部治疗

国外大型回顾性数据库资料显示，初诊Ⅳ期乳腺癌患者有40%-57%接受了原发灶的局部手术，且手术改善了OS。为克服回顾性研究的选择偏移，印度和土耳其分别开展了Ⅲ期随机研究。印度研究对初诊Ⅳ期乳腺癌，选择全身治疗后CR/PR的患者，随机做和不做局部区域治疗（手术±放疗）。结果显示，与单纯全身治疗相比，加局部区域治疗显著提高了局部区域控制率，但增加了远地转移率，OS无差别。局部区域治疗未改善OS的原因可能是：该研究排除了局部区域治疗最能获益的单发转移患者；入组患者内脏转移的多（72%）、ER/PR阴性的多（40%）；Her2阳性患者仅1%接受了靶向治疗，存在全身治疗不足的问题。土耳其随机研究对初诊IV期乳腺癌直接随机分组，一组单纯全身治疗，一组局部区域治疗（手术±放疗），后予全身治疗。结果显示，加局部区域治疗显著提高OS，原因可能是该研究入组患者中，单纯骨转移的多（46%）、ER/PR阳性的多（78%）。亚组分析显示，局部区域治疗有OS获益的亚组为：ER/PR阳性、Her2阴性、<55岁、单纯骨转移；而三阴型和多发肝肺转移者，局部区域治疗没有OS获益。

因此，对于初诊IV期乳腺癌患者，可以选择生物学惰性即寡转移的患者，如ER/PR阳性、转移灶局限、骨转移，给予原发灶局部治疗。局部治疗以手术为主，因为手术对肿瘤的治疗较彻底、且并发症不大。放疗多为术后辅助治疗，用于保乳术后患者、或T3-4/N+的全乳切除患者，以进一步降低局部区域复发风险。

3.  寡转移乳腺癌的放疗

初诊Ⅳ期寡转移患者，在完成局部区域治疗后，远地寡转移灶是否需要进行放疗或手术的局部治疗，印度和土耳其的随机研究都没有考虑。专门针对乳腺癌寡转移（£4个，£4 cm）的NRG BR002随机研究正在进行中，研究组的局部治疗要求治疗全部转移灶，可以采用放疗或手术。SABR-COMET随机研究纳入寡转移的多种恶性肿瘤，其中18%为转移性乳腺癌。结果显示对全部寡转移灶行立体定向消融放疗（SABR）可以显著提高OS。但SABR治疗相关死亡达4.5%，提示需要特别注意SABR治疗的安全性。值得一提的是，SABR计划的优先性顺序要求与常规放疗不同，在探讨寡转移癌的剂量分割的I期前瞻性NRG001研究中，SBRT计划的优先性顺序要求，首先是脊髓限量，其次是计划的适形性，第三是正常危及器官的限量。在满足这些条件的基础上，肿瘤靶区的剂量可以妥协。

寡转移乳腺癌局部治疗的最大问题是如何筛选出真正的寡转移患者。1995年Hellman等最早提出寡转移概念时，认为转移部位和数目局限是寡转移的主要特点。寡转移在本质上应该是生物学惰性和潜在可治愈性。下列因素可能有助于筛选真正的寡转移乳腺癌，如异时转移、无瘤间期长、转移灶负荷小、转移发展速度慢、骨转移、ER/PR阳性，以及目前正在探索的其他指标，如循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、mirRNA等。

对于寡转移乳腺癌，建议先给予一线全身治疗，如6个月，然后评估。先给予全身治疗的目的是筛选出转移进展速度慢的患者。如果初始寡转移，化疗后无进展，可以尝试在全身维持治疗的同时、保证放疗安全性的前提下，对全部转移灶给予放疗。放疗建议采用SABR技术，争取根治剂量。初始广泛转移，化疗后转化为寡转移（诱导治疗后寡转移），甚至初始寡转移，化疗后进展、但进展仍局限在原转移部位（寡进展）的患者，可能也会从放疗中获益。

4.  转移性三阴乳腺癌的放疗联合免疫治疗

三阴型是乳腺癌的一个特殊亚型，其发展快、生物学行为恶，全身治疗手段少。与其他亚型相比，三阴乳腺癌的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）比例高、PDL1表达率高，是最多用来探索免疫治疗的亚型。三阴乳腺癌单药免疫治疗的反应率（ORR）低，不到20%。ORR率与化疗线数和PD-L1表达有关，化疗线数越少、PD-L1表达越高，ORR率越高。化疗联合免疫治疗可以提高ORR率。IMpassion130随机研究发现，转移性三阴乳腺癌（mTNBC）的一线治疗中，白蛋白紫杉醇+阿特珠单抗比单纯白蛋白紫杉醇显著提高ORR率（56% 对比46%）、延长中位PFS（7.2对比5.5个月）。其中PD-L1阳性亚组（占41%）获益更大，化疗+免疫治疗还可以延长中位OS（25 对比15.5个月）。

对于mTNBC，放疗联合免疫治疗值得尝试。早期mTNBC的放疗联合免疫治疗研究，或探讨obscopal effect，或探讨小剂量诱导放疗改善肿瘤微环境，变乳腺癌“冷肿瘤”为“热肿瘤”、提高后续免疫治疗有效性的可能性。这些研究在放疗时，或特意留出至少一个可测量的转移灶不做照射，或只照射其中一个转移灶，结果评估所有转移灶的总ORR率不高（如TONIC研究仅8%）。因此，对mTNBC的放疗联合免疫治疗，建议放疗照射全部转移灶，或照射尽可能多的转移灶。这样做的优势，一方面利用放疗尽可能的控制大体转移肿瘤；同时因为转移灶存在异质性，可能只有照射过的转移灶才能释放本转移灶的特有肿瘤抗原、激活T细胞免疫；只有照射过的转移灶的免疫抑制微环境才能得到改善，从而能增强免疫治疗对这些转移灶的疗效。

综上所述，复发转移性乳腺癌异质性非常大，特别需要个体化治疗。对于局部区域复发的乳腺癌，局部治疗不可缺少。转移性乳腺癌以全身治疗为主，放疗除了姑息减症目的，还可选择性用于初诊IV患者的原发灶局部治疗、用于寡转移患者的转移灶局部治疗。对于转移性三阴乳腺癌，放疗联合免疫治疗值得探索。 

作者 | 王淑莲（国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院 放疗科）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）

王淑莲 教授

中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任，主任医师，博士生导师。1993年毕业于上海医科大学医疗系，在医肿工作至今。目前在放疗科腹组，对乳腺癌的放疗有丰富的经验和深入的研究。

中国抗癌学会乳腺癌专业委员会委员，中国临床肿瘤学会放疗专委会委员，中华老年肿瘤学会乳腺癌分会副主任委员。