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导读：默沙东PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）与百时美施贵宝Opdivo（欧狄沃单抗）相继在中国上市。免疫治疗肿瘤已是新兴的疗法，其疗效相比其他传统疗法有过之而无不及。于是乎很多人会问PD-1和PD-L1的区别，大家看到这两个单词都很相似很容易混淆，在此给大家扫盲，看完下面两个视频大家会很清楚之间的区别，并且汇总国内外PD-1/PD-L1的研究现状。 程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。由日本京都大学本庶佑教授于1992年发现。 PD-L1（ programmed cell death-Ligand 1）程序性死亡受体-配体1，是大小为 40kDa 的第一型跨膜蛋白，据信其在某些特殊情形（例如怀孕、组织移植、自体免疫疾病，以及诸如肝炎等某些疾病）下，免疫系统的抑制有关。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促发具抗原特异性的细胞毒杀性T细胞（CD8+ Tcell增生）。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低淋巴结CD8+ T细胞的增生， 而且PD-1还可以借由调节Bcl-2基因，控制淋巴结中抗原特异性T细胞的聚积。由中国科学家陈列平(LiepingChen)教授于1999年发现。 肿瘤免疫疗法，PD1单克隆抗体，PDL1单克隆抗体，这些名词经常被提起，经常能听到。
光看上述的两个概念，很多人可能仍然是云里雾里。我们谨以上两个视频来解说，免疫细胞T细胞，就好比是我们人体内四处巡逻的“警卫队”，当我们感染外来病原体或罹患肿瘤时，它能立刻识别并启动杀伤防御系统，控制疾病保护机体。
但是呢，肿瘤细胞也是非常狡猾的。一些肿瘤细胞会携带有一些起到“面具”作用的蛋白质，当它们与正常细胞混在一起，就可以躲避T细胞的捕捉了。而所谓的PD-L1就是这些具有“面具”作用的蛋白之一。 当PD-1和PD-L1结合之后，T细胞遇见肿瘤细胞就会手下留情，非但不会杀死肿瘤细胞，甚至让肿瘤细胞继续在人体内休养生息。 也就是说，如果我们可以想出一些办法阻止PD-1和PD-L1的相遇和结合，那么肿瘤细胞仍然难逃灭亡的厄运！ 基于这一机制，科学家们灵机一动，如果以PD-1或PDL1为靶点设计合成出一些抗体制剂（人源性单克隆抗体制剂）分别与PD1或PDL1蛋白结合，就能阻断原来两个蛋白的彼此连接，从而就能打断这一通路，那么T细胞就不会被蒙蔽双眼而出现消极怠工的现象，从而可以让T细胞重新对肿瘤细胞发起总攻。 也就是说，有了这些单克隆抗体，肿瘤细胞的好日子总算是到头啦！ 数百项关于抗PD-1和PD-L1单克隆抗体的临床试验正在积极开展中，其中一些已经进入3期临床试验。FDA已经批准了部分针对一系列人类癌症的抗PD-1和PD-L1单克隆抗体，并且使许多患者受益。 目前，全球已经有5种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，包括默沙东的Pembrolizumab（Keytruda®）、百时美施贵宝的Nivolumab（Opdivo®）、罗氏的Atezolizumab（Tecentriq®）、辉瑞/默克的Avelumab（Bavencio®）、阿斯利康的Durvalumab（Imfinzi®），前两个是PD-1抑制剂，其它是PD-L1抑制剂。 
（一）国外已上市的PD-1抑制剂
Pembrolizumab（Keytruda®） 适应症 | 临床试验数据 | 非小细胞肺癌（NSCLC） | Keytruda+卡铂+培美曲塞组的ORR为55%，卡铂+培美曲塞组为29%；Keytruda+卡铂/培美曲塞组的中位PFS为13个月，卡铂/培美曲塞组为8.9个月；与单独化疗相比，Keytruda加化疗的组合显著改善了OS，死亡风险降低36％，HR = 0.64；DOR≥6个月的占93%；TPS≥50％、TPS≥20％、TPS≥1％的中位OS分别为20.0个月（vs化疗组12.2个月）、17.7个月（vs化疗组13.0个月）和16.7个月（vs化疗组12.1个月） | 黑色素瘤 | 未达到中位OS，Yervoy组为16.0个月，Keytruda组显著改善OS，HR=0.68，P无统计学差异；半年PFS率为46%，Yervoy组为27%；ORR为34%（CR=6%，PR=27%），Yervoy组ORR为12%（CR=1%，PR=10%） | 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC） | ORR为16%（CR=5%，PR=11%） | 转移性尿路上皮癌（mUC） | ORR为29%（CR=7%，PR=22%） | 胃癌或胃食管交界处癌 | ORR为13.3%（CR=1.4%，PR=11.9%）；DOR为2.8+~19.4+个月，58%的DOR＞6个月，26%的DOR＞12个月 | 经典霍奇金淋巴瘤（cHL） | ORR为69%（CR=22%，PR=47%）；中位DOR为11.1个月 | 纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL） | ORR为45%（CR=11%，PR=34%） | MSI-H/dMMR 晚期实体瘤 | （1）结直肠癌 ORR为36% （2）其它实体瘤 ORR为46% | 晚期宫颈癌 | ORR为14.3%（CR=2.6%，PR=11.7%）；91%的DOR＞6个月 |
Nivolumab（Opdivo®） 适应症 | 临床试验数据 | 非小细胞肺癌（NSCLC） | （1）非鳞非小细胞肺癌 中位OS为12.2个月，多西他赛组9.4个月；一年生存率为51%，多西他赛组39%；ORR为19％（56/292; 4例完全缓解），多西他赛组为12％（36/290; 1例完全缓解）；中位DOR为17个月，多西他赛组为6个月；中位PFS为2.3个月，多西他赛组为4.2个月
（2）鳞状非小细胞肺癌 ORR为20％（27/135; 1例完全缓解），多西他赛组为9％（12/137; 0例完全缓解）；一年生存率为42%，多西他赛组为24％；未达到DOR，多西他赛组为8.4个月；中位PFS为3.5个月，多西他赛组为2.8个月；与多西他赛组相比，Opdivo组的死亡风险降低了41％ | 黑色素瘤 | （1）BRAF WT和BRAF MT转移性黑色素瘤（一线治疗） Opdivo+Yervoy组的中位PFS为11.5个月，Opdivo组为6.9个月，Yervoy组为2.9个月；Opdivo+Yervoy组ORR为50%（CR=8.9％，PR=41％），Opdivo组ORR为40%（CR=8.5％，PR=31％），Yervoy组为14%（CR=1.9％，PR=12％）
（2）BRAF V600 WT 转移性黑色素瘤（一线治疗） 中位OS未达到，达卡巴嗪组为10.8个月，HR=0.42，P值无统计学差异；中位PFS为5.1个月，达卡巴嗪组为2.2个月，HR=0.43，P值无统计学差异；ORR为34％（CR=4％，PR=30％），达卡巴嗪组为9％（CR=1％，PR=8％）；一年生存率为73%，达卡巴嗪组为42%
（3）接受全面切除淋巴结（III期）或转移性（IV期）的黑色素瘤（辅助治疗） 18个月RFS为66.4％，Yervoy组为52.7％；Opdivo组复发风险降低35％ | 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC） | 一年生存率为36%，标准治疗组为17%；PFS的HR为0.89；ORR为13.3％，标准治疗组为5.8％ | 肾细胞癌
| （1）中/低风险的晚期肾细胞癌（一线治疗） Opdivo+Yervoy组的中位OS尚未达到，舒尼替尼为25.9个月；Opdivo+ Yervoy组ORR为41.6％（177/425; CR=9.4％[n = 40]，PR=32.2％[n = 137]），舒尼替尼组为26.5％（112/422; CR=1.2％[n = 5]; PR=25.4％[n = 107]）（P <0.0001）；opdivo +="" yervoy组的pfs为11.6个月，舒尼替尼组为8.4个月，hr="">
（2）先前用过抗血管生成疗法治疗的晚期肾细胞癌 中位OS为25个月，依维莫司组为9.6个月，HR=0.73；ORR为21.5%，依维莫司组为3.9%；DOR为23.0%，依维莫司组为13.7%；长期随访：两年生存率为52%（vs 42%），三年生存率为39%（vs 30%），三年中位OS为25.8个月（vs 19.7个月） | 转移性尿路上皮癌（mUC） | ORR为19.6%，其中PD-L1表达≥1％的患者（31/124）ORR为15.1％，PD-L1表达<1％（22 46）的为25％；中位dor为=""> | 肝细胞癌（HCC） | ORR为18.2％（28/154），CR=3.2％（5/154），PR=14.9％（23/154）；在PD-L1非表达者和表达者中均观察到总体响应；中位DOR为16.6个月，其中持续时间≥6个月的有91％，持续时间≥12个月有55％；中位响应时间为2.8个月 | MSI-H/dMMR结直肠癌 | ORR为32%（CR=2.7%，PR=30%），先前用奥沙利铂、氟嘧啶、伊立替康治疗过的患者ORR为28%（CR=1.9%，PR=26%）；DOR均未达到 | 经典霍奇金淋巴癌（cHL） | 在自体造血干细胞移植（HSCT）治疗后复发或有疾病进展的患者，ORR为69%（CR=14%，PR=55%）；在自体造血干细胞移植（HSCT）和brentuximab vedotin治疗后复发或有疾病进展的患者，ORR为66%（CR=6%，PR=60%），中位DOR为13.1个月 |
（二）国外部分在研PD-1抑制剂 药物 | 药厂 | 临床试验阶段 | 适应症 | Cemiplimab（REGN2810）
| 再生元、 赛诺菲 | Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期 | 复发或转移性铂类难治性宫颈癌（临床Ⅲ期）；晚期皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤和其他皮肤恶性肿瘤（Ⅱ期）等 | AMP-224 | 阿斯利康 | Ⅰ期 | 结直肠癌等 | MEDI0680（AMP-514） | 阿斯利康 | Ⅰ/Ⅱ期 | 透明细胞性肾细胞癌等 | PDR-001 | 诺华 | Ⅰ/Ⅱ期 | 三重阴性乳腺癌；胰腺癌； 黑色素瘤；子宫内膜癌等 | BCD-100 | Biocad | Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期 | 黑色素瘤、非小细胞肺癌 | TSR-042 | Tesaro | Ⅰ期 | 实体瘤 | JNJ-63723283 | 强生 | Ⅰ/Ⅱ期 | 多发性骨髓瘤、前列腺癌、尿路上皮癌 | PF-06801591 | 辉瑞 | Ⅰ期 | 实体瘤 | BI-754091 | 勃林格殷格翰 | Ⅰ期 | 实体瘤 |
（三）国外已上市的PD-L1抑制剂
Atezolizumab（Tecentriq®） 适应症 | 临床试验数据 | 非小细胞肺癌（NSCLC） | 中位OS为13.8个月，多西他塞组为9.6个月；一年生存率为55%，多西他塞组为41%；18个月生存率为40%，多西他塞组为27%；中位DOR为16.3个月，多西他塞组为6.2个月；ORR为14%，多西他塞组为13%；中位PFS为2.8个月，多西他塞组为4.0个月，HR=0.95 | 转移性尿路上皮癌（mUC） | ORR为23.5%（CR=6.7%，PR=16.8%） |
Avelumab（Bavencio®） 适应症 | 临床试验数据 | 转移性梅克尔细胞癌（mMCC） | ORR为33%（CR=11%，PR=22%）；DOR＞6个月的有86%，DOR＞12个月的有45% | 转移性尿路上皮癌（mUC） | ORR＞13个星期的有30%，CR的有9%，PR的有21%；ORR＞6个月的有26%（CR＞6个月的有9%，PR＞6个月的有17%） |
Durvalumab（Imfinzi®） 适应症 | 临床试验数据 | 非小细胞肺癌（NSCLC） | 中位PFS为16.8个月，安慰剂组为5.6个月；与安慰剂组相比，进展或死亡风险的减少48％，HR = 0.52；12个月PFS为56％，安慰剂组为35％；18个月PFS为44％，安慰剂组为27％；ORR 为26％（CR=1％、PR=25％），安慰剂组为14％（CR=0％、PR=14％） | 转移性尿路上皮癌（mUC） | ORR为17%（CR=2.7%，PR=14.3%），先前接受铂类治疗后的患者ORR为24%；中位DOR为6个星期 |
（四）国外部分在研PD-L1抑制剂 药物 | 药厂 | 临床试验阶段 | 适应症 | M7824 | 默克 | Ⅰ/Ⅱ期 | 实体瘤 | CX-072 | CytomX Therapeutics | Ⅰ期 | 实体瘤 | FAZ-053 | 诺华 | Ⅰ期 | 非小细胞肺癌，三阴性乳腺癌，子宫内膜癌等 | LY-3300054 | 礼来 | Ⅰ期 | 非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌 | CA-170 | Curis | Ⅰ期 | 实体瘤、淋巴瘤 |
国内对PD-1/PD-L1抑制剂的研发起步较晚，但目前也呈现出蓬勃发展的势头，已经有十多家药厂的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验。其中，信达、君实和恒瑞PD-1抗体的上市申请已经获得了国家药监局受理，有望尽快上市。
另外，除了已经率先在中国上市的纳武利尤单抗，其他4个已被FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂也正在中国开展临床试验，相信很快能够得到CFDA的批准，造福中国患者。
国内在研PD-1/PD-L1抑制剂 药名 | 药厂 | 临床试验阶段 | 适应症 | 靶点 | SHR-1210 | 恒瑞医药 | Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期 | 胃癌或胃食管交界处癌；经二线及以上化疗失败的复发或转移的鼻咽癌；晚期肝细胞癌等 | PD-1 | JS001 | 君实生物、君盟生物 | Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期 | 复发性或转移性鼻咽癌；晚期或复发伴EGFR敏感突变、T790M阴性非小细胞肺癌等 | PD-1 | BGB-A317 | 百济神州 | Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期 | 非小细胞肺癌、食管鳞癌、肝细胞癌等 |
| IBI308 | 信达生物 | Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期 | 晚期的或转移性鳞状非小细胞肺癌等 | PD-1 | GB226 | 嘉和生物 | Ⅰ/Ⅱ期 | 晚期和/或复发实体瘤/淋巴瘤 | PD-1 | GLS-010 | 誉衡制药、药明康德 | Ⅰ期 | 晚期实体瘤 | PD-1 | LZM009 | 丽珠医药 | Ⅰ期 | 晚期实体瘤 | PD-1 | HX008 | 翰中生物、翰思生物 、康方生物 | Ⅰ期 | 局部晚期或转移性实体瘤 | PD-1 | SHR-1316 | 恒瑞医药 | Ⅰ期 | 晚期恶性肿瘤 | PD-L1 | KN035 | 康宁杰瑞、思路迪生物 | Ⅰ/Ⅲ期 | 晚期实体瘤；不能手术切除或转移性的胆道癌 | PD-L1 | ZKAB001 | 兆科药业 | Ⅰ/Ⅱ期 | 骨肉瘤；尿路上皮癌 | PD-L1 | CS1001 | 基石生物 | Ⅰ/Ⅱ期 | 复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤等 | PD-L1 | BAT1306 | 百奥泰生物 | Ⅰ期 | 实体瘤 | PD-L1
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目前，国内外药企都在火速推进各自的临床项目，正在研究PD-1/PD-L1抑制剂的单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。另外，对于已经上市的几个PD-1药物，研究人员也在积极地进行临床试验以拓展其适应症，以及研究相关的联合疗法。
国内药企虽然研究起步较晚，但是国内多项临床试验以及国际IND申报正在进行，相信很快会有中国研制的第一个PD-1/PD-L1抑制剂上市。我们也希望看到更多的患者由此获益，共同见证PD-1的神奇疗效。 来源；探索干细胞、叮叮医生、咚咚肿瘤科、肺癌康复圈
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