CAR

这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。嵌合抗原受体(CAR)是CAR-T的核心部件，赋予T细胞HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力，这使得经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面受体TCR能够识别更广泛的目标。CAR的基础设计中包括一个肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen， TAA）结合区（通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的scFV段），一个胞外铰链区，一个跨膜区和一个胞内信号区。目标抗原的选择对于CAR的特异性、有效性以及基因改造T细胞自身的安全性来讲都是关键的决定因素。

2靶点的选择

理想的目标抗原是仅在肿瘤细胞表面表达的肿瘤特异性抗原。不幸的是肿瘤表达的大多数抗原不具备肿瘤特异，因此大多数的CAR都以肿瘤相关性抗原作为靶点，但这往往会导致“脱靶”的可能性。同时对于相关的抗原选择也需要注意避免选择分泌型抗原，以避免CAR-T脱靶的可能。

靶向CD19的CAR在治疗B细胞癌变导致的血癌方面已经表现出良好的疗效。Kite Pharma和诺华公司的CD19 CAR－T细胞疗法都有望在今年获得FDA的批准上市。CD19 CAR－T治疗在一些白血病和淋巴瘤中的成功，有望将CAR－T细胞疗法应用到其他恶性肿瘤领域。

现阶段常用的靶点除CD19以外，也有相关报道以ERRB2（HER-2/neu）治疗肺部和前列腺癌，瞄定前列腺特异性抗原治疗前列腺癌，瞄定CAIX治疗肾细胞癌，瞄定Lewis Y以治疗肺癌和卵巢癌等等。尽管这一列表尚不详尽，但它清晰的表明CAR-T细胞在抗肿瘤方面的广泛应用。值得注意的是，在刚结束的2015年美国肿瘤协会年会上，有报道称美国宾西法尼亚大学的研究人员利用间皮素作为靶点构建的CAR-T成功的用于胰腺癌的治疗，6名参与治疗的患者均显效，这显示了CAR-T在实体瘤的治疗上同样具有广阔的前景。

CAR家族合成受体成员（图片来源：《自然》

3CAR-T治疗治疗步骤

一个典型的CAR-T治疗流程，主要分为以下五个步骤。

①分离：从癌症病人身上分离免疫T细胞。

②修饰：用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T细胞。

③扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。

④回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。

⑤监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。

整个疗程持续3个星期左右，其中细胞“提取-修饰-扩增”需要约2个星期，花费时间较长。