腹膜假粘液瘤：问题多于答案

黄文倩 译 张师前 校

如果你问一个临床医师关于腹膜假粘液瘤（pseudomyxoma peritonei ，PMP）的问题，可能会获得更多的是问题而不是答案。PMP之所以会引起如此多的困惑并不奇怪，因为它的起源、病理、治疗、预后，甚至是准确的定义仍在争论中。PMP是由分泌粘蛋白的细胞形成的肿瘤导致的粘液性腹水为特征的综合征，通常起源自阑尾。虽然通过手术完整切除阑尾上的肿瘤（粘液囊肿）是可以治愈的，但是阑尾粘液囊肿破裂可能会导致粘蛋白渗出腹膜，而粘蛋白可以携带低级别或高级别的上皮细胞进行播散，导致致命的肠梗阻，最终失去治疗手段。

阑尾是PMP的主要起源部位，其次为卵巢。由于分泌粘蛋白的上皮细胞起源不同，导致PMP会表现出两种不同的生物学特征和预后。一般来说，产生粘蛋白的阑尾腺瘤（低级别）比阑尾腺癌（高级别）的患者结局更好。所以，PMP需要一个详细的病理学分型来确定患者的预后、确立正确的治疗方案，还可以使不同研究中的结果具有可比性。

不幸的是，PMP的病理学分型仍具有争议，难以确立。在1995年，Ronnett等人基于109例病理标本，将PMP分为了三个类别：播散腹膜粘液腺瘤（diffuse peritoneal adenomucinosis，DPAM）、腹膜粘液腺癌（peritoneal mucinous carcinoma，PMCA）和交界性/未分型亚型（intermediate/discordant subtype，PMCA-I/D）。DPAM起源于阑尾粘液腺瘤，会产生大量粘蛋白，但是粘液上皮细胞成分很少，细胞异型性和增生不明显。DPAM的预后较好。PMCA起源于卵巢粘液腺癌，会产生更多的粘液上皮细胞，其病理学表现与典型的粘液腺癌相符。PMCA的预后较差。第三种类型，PMCA-I/D的特性介于DPAM和PMCA之间，预后也在二者之间。对于不同类型的PMP患者行相同的标准手术切除肿瘤，五年总生存率DPAM为75%，PMCA-I/D为50%，PMCA仅有14%。这些数据说明了DPAM、PMCA和PMCA-I/D中，肿瘤固有的生物学特征对患者预后有巨大的影响。

除此之外，还有两种二分型方法。第一种是Bradley等提出的，基于对于101例阑尾起源的PMP病例的分析。将PMP分为低级别腹膜粘液性癌（包括DPAM和DPCA-I/D），和高级别腹膜粘液性癌（包括PMCA）。患者接受标准化治疗之后，5年生存率相差不大（DPAM为68%，PMCA-I/D为62%）。第二种分型方法是由Misdraji等提出的，同样基于52例阑尾起源的PMP病例的分析，分为高级别和低级别两种类型。这些分型方法都是基于小样本的病例研究提出的，难以证实究竟二分型还是三分型方法能更好地揭示PMP患者的预后。

Chua等人调查了来自全球16家机构的将近2300位阑尾来源的PMP患者，他们都接受过相同的治疗。研究的主要优点是将PMP患者的病理分型分成了DPAM组、PMCA组合PMCA-I/D（交界性肿瘤）组。这项研究证实了PMP的组织病理学分型与预期结果有密切的联系。DPAM的五年生存率为81%，PMCA-I/D组五年生存率为78%，而PMCA为59%。多变量分析表明PMCA的组织病理学分型是不良预后的一项独立因素。有趣的是，DPAM与PMCA-I/D组的结局相似，这项发现支持了PMP的二分型法，即之前提到的Bradley等提出的将阑尾源性的PMP分为高级别（DPAM，交界性肿瘤）与低级别（PMCA）两型。这使不同研究之间的比较具有了意义。

除了潜在的肿瘤生物学特征，另一项重要影响PMP患者预后因素是能否清除全部肉眼可见的病灶。这个观点是Chua等人在研究中提出的。直观地来说，PMP患者的主要死亡原因是多灶肠梗阻。如果手术没有留下残留病灶（细胞减灭程度CCR评分=0），五年生存率可以达到85%。当残余病灶小于2.5mm时（CCR1），五年生存率可达到80%。相反的，如果有肉眼可见的肿瘤灶残留的话（CCR2/3），五年生存率只有24%，显著差于无残留者。值得一提的是，这项研究中的大多数PMP患者均接受了CCR0（51%）或CCR1（32%）的减灭术，只有很少一部分（17%）减灭术不理想（CCR2/3）。过高的减灭术满意度是否反映出研究者在纳入研究时存在偏倚，或手术范围过于广泛，或二者同时存在呢？

那些经多科室会诊后认为“无法手术切除”的患者在Chua等人的研究中被剔除。重要的预后因素，比如组织病理学评价、术前影像学检查及手术时对病变范围的探查是行细胞减灭术的重要筛选标准。所以，参与机构基于治疗经验对于病例进行的选择可能导致CCR0/1比例偏高的原因。对于那些可以手术切除的病人，Chua等对他们进行了Sugarnaker提出的肿瘤细胞减灭术。肿瘤细胞减灭术需要切除所有与肿瘤相关的腹膜及脏器，可能需要行大网膜切除、脾切除、左右膈剥离、胆囊切除、小网膜切除、阑尾切除或右/全结肠切除、胃部分或全部切除、盆腔腹膜切除及直肠乙状结肠切除、子宫切除、双侧输卵管卵巢切除以及胃造瘘及空肠置管术。细胞减灭术的目的尽可能是消除所有肉眼可见的病灶（CCR0）。如果不可行，则尽量只留下微小病灶（CCR1）。只有CCR0/1患者手术之后使用腹腔热灌注化疗(HIPEC)方法，目的在于消灭微小病灶。

在Chua等人的研究报道中，经细胞减灭术联合HIPEC疗法后患者死亡率很低（2%），但是24%的患者出现了严重并发症。严重并发症的出现同样也是不良预后的因素之一。10%的患者需要行手术来缓解这些并发症。相关原因主要包括出血、吻合口瘘以及肠瘘。

鉴于疾病的死亡率与细胞减灭术和HIPEC显著相关，我们不禁考虑到是否能有其他的替代治疗方案。有资料表明通过选择性应用广泛切除手术，保留脏器功能和控制症状，而不需要使用常规的腹腔灌注化疗，仍然能得到相似的临床结局。运用功能保留的切除术通常可以避免胃切除或直肠切除。Miner等人报道这种手术方法对于低级别PMP患者长期生存率与接受细胞减灭术和HIPEC的患者相似。在Chua等人的研究中认为，是否使用HIPEC并不能作为总生存率的预测指标，是肿瘤的生物学特征和细胞减灭术的满意程度决定了PMP患者的预后与结局。

PMP病程进展十分缓慢，所以有些研究者提倡需要10-20年的随访才能可靠地评价一个治疗方案的优劣。Chua等人的研究证实了PMP的生物学特性在患者结局中的重要作用，并认为手术切除应达到清除所有病变的程度。显而易见，细胞减灭术加HIPEC是与严重并发症的发生率相关的，并且有相关研究证实保留功能的切除手术在低级别PMP患者中可以达到与细胞减灭术加HIPEC相同的生存结局。对于PMP，仍没有一个通用的治疗方法。在保证预后良好的情况下，死亡率低的保留功能的切除术与侵入性细胞减灭术之间应如何选择？如果细胞减灭术满意度高，HIPEC还能给病人带来获益吗？就像肿瘤学中许多具有争论性的问题一样，对于PMP患者的治疗来说，目前存在的问题仍然多于答案。

文章来源：Nakakura EK. Pseudomyxoma Peritonei: More Questions Than Answers. JCO 2012,30(20):2429-2430.