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摘要 小分子靶向药物：医保专项谈判可能的重点领域之一 从目前用药及新药审批情况分析，我们预计医保肿瘤专项谈判将涉及较多小分子靶向药物。其中，包含市场关注度较高的安罗替尼（中国生物制药）、奥希替尼（阿斯利康）和阿来替尼（罗氏）等。 历史经验看，进入医保对竞争格局有显著影响 2016年5月，吉非替尼和埃克替尼通过谈判进入医保目录，随后两个品种陆续进入各地医保。2017年开始，其医院终端销售增速均出现明显提升，国内一代EGFR抑制剂竞争格局发生变化。我们认为此时应当关注小分子靶向药格局变化带来的投资机会。 全球看小分子靶向药供给：持续升级，定价攀升 全球范围看，以2002年首个小分子靶向药伊马替尼上市为起点，随后平均每年有1-2个小分子靶向药上市，疗效、克服耐药性、降低副作用等表现持续升级。作用靶点也从Bcr-Abl扩展到EGFR、ALK、VEGFR及多靶点作用。受开发难度上升影响，该品类定价持续攀升。 医保谈判催化，竞争格局生变 小分子靶向药研发竞争激烈，主要竞争集中在EGFR抑制剂、ALK抑制剂和多靶点抑制剂，研发竞争的主要方向是提升疗效、解决耐药性、降低副作用。 ①EGFR抑制剂：应用最广泛的靶点之一，已进入第三代研发竞争阶段，即对T790M耐药突变有效，出现明星品种奥希替尼，阿斯利康成最大赢家，贝达药业为国产赢家。 ②ALK抑制剂：第二代ALK抑制剂主要解决第一代的耐药和脑转移问题，出现阿来替尼、布格替尼等明星品种，在研产品恩沙替尼（贝达药业）、劳拉替尼亦值得期待。 ③多靶点抑制剂：主要针对胃癌、肾癌、肝细胞癌等，目前仍以末线治疗为主，其竞争主要在于提升疗效。我国1.1类新药阿帕替尼、安罗替尼在晚期胃癌、晚期肺癌等领域具有独特优势。 投资思路及重点推荐公司 综合考虑药品临床疗效、适应症空间、同类药品竞争格局、医保支付等因素，我们推荐中国生物制药、恒瑞医药，积极关注百济神州、贝达药业。 风险提示 新药研发及审批进展慢于预期；小分子靶向药物竞争格局激烈，造成销售低于预期；医保谈判结果、定价等具有较大不确定性；各地医保执行和衔接情况具有不确定性。 小分子靶向药物：医保专项谈判可能的重点领域之一 肿瘤药物的医保准入专项谈判备受关注。5月底，整合多项职能的国家医保局正式挂牌成立。从此前的政策信号看，提高临床急需肿瘤药的可及性将是医保局的重点工作之一。今年4月，国务院常务会议公布降低肿瘤药的关税，随后国家财政部发布《关于抗癌药品增值税政策的通知》，自上而下的政策效率非常高。我们认为医保局成立后也将贯彻这一思路，从医保加大对肿瘤药物的覆盖及医保谈判和采购降低肿瘤药物价格两方面入手，降低肿瘤患者的负担。从谈判的品种范围看，我们认为可能的对象是第一批降税名单中的自费药品及近期获批的部分新药，当然最终的谈判名单会根据专家的遴选、医保谈判部门的决策和企业的自主选择来确定。 首批降税目录中的自费药及近期获批新药，主要集中在用药金额较高的小分子靶向药及单抗，其中小分子靶向药物在数量上又占到大多数。小分子靶向药物中，包含市场关注度较高的安罗替尼（中国生物制药）、奥希替尼（阿斯利康）和阿来替尼（罗氏）等。 
从历史经验来看，通过价格谈判进入医保对产品销售有重要影响。2016年吉非替尼、埃克替尼谈判降价，2017年2月进入新版医保目录，二者销售额均出现快速增长，厄洛替尼并没有选择降价进入医保，销售额出现下滑。 
以生物标志物重新定义肿瘤，催生小分子靶向药物 以传统的发生部位分类，肺癌等是国内发病人数及死亡人数最多的七个癌种。根据2015年疾控中心发表的数据，我国癌症发病数超过10万人的癌症分别为肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌和中枢神经系统肿瘤，发病数分别为73.3万人、67.9万人、47.8万人、46.6万人、37.6万人、27.2万人、10.2万人，死亡数分别为61.0万人、49.8万人、37.5万人、42.2万人、19.1万人、7.1万人、6.1万人。 
以生物标志物重新定义肿瘤，催生小分子靶向药物研发进程。肿瘤特异性生物标志物的发现重新定义了癌症，癌症的分类从发生部位分类进一步细分至突变基因分类，用药和临床试验入组标准也加入了生物标志物的要求，对生物标志物的研究和药物发现也催生了一批靶向药，包括一批小分子靶向药。 小分子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶剂，蛋白酶和其他种类。蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶以及非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶主要有表皮生长因子受体（EGFR），血管内表皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族，血小板衍化生长因子受体（PDGFR）家族以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族。非受体酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明确与恶性肿瘤的发生密切相关的是四个家族：ABL家族，JAK家族，SRC家族以及FAK家族。蛋白酶和其他种类主要包括：mTOR抑制剂，蛋白酶体抑制剂以及其他治疗多发性骨髓瘤的靶向药物。 
根据IMS的统计，2006年-2016年期间，抗癌药研发趋势向靶向药倾斜，小分子靶向药从231个增加到297个，生物靶向药从82个增加到271个，靶向药研发占比从78%增加到90%。抗癌药研发靶向化趋势明显。 
从疗效对比来看，靶向药较传统化疗药展现出优异的疗效，一批小分子靶向药无疾病进展生存期（PFS）显著优于化疗和安慰剂。 
虽然生物标志物与肿瘤发生部位不完全相关，但不同发生部位的肿瘤有常见的生物标志物，肺癌的常见突变靶点是EGFR、ALK、ROS-1等，胃癌的常见突变靶点是VEGFR、PDGFR、RET、KIT等。具体部位发生癌种及对应突变和相关靶向药表格如下。 
小分子靶向药供给：持续升级，价格攀升 小分子靶向药物供给升级速度较快，受开发难度上升影响、定价持续攀升。2002年，首个小分子靶向药抗癌药伊马替尼上市，开启了小分子靶向抗癌药的黄金时代，随后平均每年有1-2个小分子靶向药上市，疗效、克服耐药性、降低副作用等表现持续升级。作用靶点也从Bcr-Abl扩展到EGFR、ALK、VEGFR及多靶点作用。当前上市的小分子靶向抗癌药仍以蛋白激酶抑制剂为主，其作用机制是抑制激酶磷酸化，从而控制增殖信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。此外，受开发难度上升影响、定价持续攀升。 
小分子靶向药的春秋战国时代 EGFR：抗肿瘤领域应用最为广泛的治疗靶点之一 EGFR是一种受体酪氨酸激酶，目前已成为抗肿瘤领域应用最为广泛的治疗靶点之一。EGF（生长因子）与EGFR结合后，介导受体二聚化并激活受体，主要通过Ras/Raf/MAPK、JAK/STAT3和 PI3K/PKC/IKK通路传导信号至细胞核，提高核内基因（主要是原癌基因）转录水平，促进细胞增殖、抗凋亡、侵袭、转移和血管生成等。EGFR在多种实体瘤中高表达或异常表达，EGFR高表达可增强下游信号传导；突变型EGFR导致其自身持续活化，因此EGFR异常在肿瘤中起到关键作用。EGFR抑制剂能够抑制EGFR的活性，从而阻断相关通路的激活，达到治疗肿瘤的目的。 EGFR抑制剂主要适应症是非小细胞肺癌 EGFR抑制剂主要适应症是非小细胞肺癌。非小细胞肺癌患者中的EGFR异常包括：EGFR基因扩增、EGFR过表达及EGFR突变，其中最受关注的是EGFR突变。EGFR突变在美国非小细胞肺癌患者中占10-15%，而在东亚地区占比高达30-40%，因此针对非小细胞肺癌开发EGFR抑制剂具有巨大的市场空间。EGFR突变通常是杂合的，突变位点主要在胞内的酪氨酸激酶结构域的18号和21号外显子之间，其中耐药突变主要位于20号外显子上，突变概率是1~5%，包括T790M、D770_N771插入、V769L，对T790M有效的抑制剂为第三代EGFR抑制剂。
首个EGFR抑制剂在2003年上市，目前EGFR已出现三代抑制剂。第一代抑制剂的特点是不可逆结合，副作用较小，对野生型EGFR也起作用，缺点是耐药性和脑转移风险相对较大，代表品种有吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼；第二代抑制剂的特点是不可逆结合，疗效更好，但副作用更大；第三代EGFR抑制剂的最大特点是对T790M突变有效，对大多数一代、二代抑制剂产生耐药的患者依然可以用三代抑制剂，而且部分患者可以选择直接使用三代抑制剂。
一代EGFR抑制剂：各单品间疗效差异不明显，副作用较小，但存在耐药问题 一代EGFR抑制剂各单品间疗效差异不明显。由于其母核都为苯胺基喹唑琳，只在苯环取代基种类上存在微小差异，总体而言疗效差异并不明显，PFS均为10个月左右，ORR均为60-70%，严重不良反应发生率在10%左右。由于一代抑制剂都是通过非共价作用与EGFR蛋白结合，因此都为可逆抑制剂，可逆抑制剂毒副作用较低，但存在耐药问题。 受益医保谈判，吉非替尼及埃克替尼近年国内市场份额逐步提升。一代EGFR抑制剂中，代表性品种为吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼。其中，2016年吉非替尼和埃克替尼通过谈判进入医保目录，2017年全年及2018年一季度医院终端销售强劲增长。①阿斯利康的吉非替尼作为全球最先上市的EGFR抑制剂，与标准化疗相比，其PFS显著延长（10.9 vs 7.4个月），因此在III期临床尚未完成时于2003年被FDA批准单药治疗，2004年原研品种在国内上市，2016年底齐鲁制药已有仿制药上市。②贝达药业的埃克替尼是国内企业中首家获批的一代EGFR抑制剂III期试验与吉非替尼头对头对照，显示出更优疗效，总生存期和严重不良反应发生率与厄洛替尼相比有优势。③罗氏的厄洛替尼12个月脑转移发生率降低至3.7%，FDA先于2004年批准厄洛替尼用于局部晚期或转移性NSCLC，紧接着又批准其与吉西他滨联用治疗局部晚期及转移性胰腺癌。
二代EGFR抑制剂：总生存期显著提升，但副作用增大 二代EGFR抑制剂的总生存期显著提升，但副作用增大。二代抑制剂依然沿用了苯胺基喹唑琳的母核，但引入了α，β-不饱和酰胺的侧链结构，能够与EGFR蛋白Cys797位残基发生亲核加成反应，从而共价连接到蛋白上，产生不可逆的抑制效应。这是一把双刃剑，即二代抑制剂的疗效较一代有所提升，但副作用较大。二代抑制剂对体内的T790M突变无效。 阿法替尼是二代EGFR抑制剂的代表。它是勃林格殷格翰研发的首个二代EGFR抑制剂，除了以上常见突变外，还能抑制G719S/A/C、S768I、L859R、L861Q等突变。与一代抑制剂相比，阿法替尼治疗的病人PFS提升有限（11-13个月），ORR差异不大，但总生存期显著提升至23.1-28.2个月。不足的是，它的严重不良反应发生率也增加至15-31%。 三代EGFR抑制剂：疗效再升级，对大部分耐药患者有效 三代EGFR抑制剂的疗效及耐药性指标优秀。EGFR耐药突变占病人总数的1-5%，但在药物的选择压力下，肿瘤也会“进化”，不耐药的细胞群被淘汰，耐药的细胞群存活并增殖，导致疾病进展。幸运的是，在对一代和二代抑制剂耐药的患者中，超过50%的突变都为T790M，这意味着开发针对此突变体的抑制剂就能够对大部分耐药患者起效。而且目前的第三代抑制剂不影响野生型EGFR活性，因此副作用大大减小。另外，三代抑制剂也保留了α，β-不饱和酰胺结构，因此其抑制作用也不可逆，保证疗效。 阿斯利康的奥希替尼疗效出现质的飞跃。阿斯利康是EGFR抑制剂的赢家，继吉非替尼之后，又推出了首个第三代抑制剂。为了不影响野生型EGFR，奥希替尼采用了全新的化合物骨架。在一项正在进行的III期临床试验中，奥希替尼组相对于标准化疗组肿瘤体积缩小程度提升了接近1倍（46.1% vs 24.4%），一线治疗PFS达到18.9个月，二线治疗PFS飞跃性地达到了10.1个月。无论是一线还是二线治疗，ORR都超过了70%。副作用较二代抑制剂小。 全球销售额走势：吉非替尼保持稳定，奥希替尼持续爆发 从全球市场走势来看，吉非替尼销售额在最近7年趋于稳定，厄洛替尼在风光之后光芒渐褪，从2015年开始销售额逐步下滑。奥希替尼成长迅猛，不到3年时间，年销售额已接近10亿美元。阿法替尼在相对成熟的一代抑制剂与爆发力十足的三代抑制剂之间艰难求生存，增长缓慢。
未来国内市场格局判断：阿斯利康成最大赢家，贝达药业为国产赢家 综合考虑疗效、安全性、价格及医保等因素，我们认为阿斯利康及贝达药业是其中的赢家。由于一代EGFR抑制剂已全部进入医保，因此性价比或是最主要的考量因素。国产的埃克替尼与吉非替尼的仿制药价格接近，预计两者未来市场份额可能接近。厄洛替尼在无绝对优势的情况下定价最高，且进入医保较晚，市场空间被挤占。二代的阿法替尼和三代的奥希替尼几乎同时在国内上市，就有效性和安全性而言，阿法替尼都无法与奥希替尼抗衡，对于EGFR野生型的患者，一代抑制剂也会更占上风。值得注意的是，阿法替尼作为HER2抑制剂在临床研究中对乳腺癌患者也有一定疗效。 ALK：非小细胞肺癌患者“幸运”的突变 ALK抑制剂目前亦主要用于非小细胞肺癌的治疗。ALK是一种受体酪氨酸激酶，活化的ALK可以启动下游的PLCγ、JAK/STAT、MEK/ERK和PI3K/AKT通路，从而促进细胞周期进程、增殖和血管生成，进而导致肿瘤发生；正常ALK主要在胚胎时期高表达，随着个体发育成熟，总体表达量逐渐下降，在多数正常组织几乎不表达，但在多种肿瘤中发现ALK高表达；ALK阳性病人通常比ALK阴性病人预后更差。ALK是一个明确的肿瘤治疗靶点，虽然在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中ALK阳性率占比仅为3-7%，但由于肺癌发病率高，因此肺癌患者被认为是最大的ALK融合阳性患者群体，因此对于检测出ALK阳性的非小细胞肺癌患者通常可以直接用ALK靶向药治疗。
一代抑制剂初见疗效，耐药和脑转移问题需要解决 克唑替尼是首个ALK抑制剂，耐药性和脑转移是主要弱点。在2007年ALK被确认为非小细胞肺癌的治疗靶点后，辉瑞仅用了4年时间就将首个ALK抑制剂克唑替尼推向市场。克唑替尼可以同时靶向ALK、ROS1和MET，与标准化疗相比，对东亚非小细胞肺癌患者PFS显著延长（11.1 vs 6.8个月），ORR也获得较好结果（87.5% vs 45.6%），但总生存期提升不大（28.5 vs 27.7个月）。尽管克唑替尼对大多数ALK阳性的NSCLC患者有效，但通常在经过1-2年的治疗后，肿瘤会再次复发，常见的复发部位是中枢神经系统，约70%伴随有中枢神经系统肿瘤转移的患者有脑部进展，20%的患者虽然没有伴随中枢神经系统的肿瘤转移，但是在脑部会发生其他的颅内病变，主要是由于克唑替尼难以透过血脑屏障。对NSCLC患者的ALK+细胞进行后期活检分析的结果表明，ALK抗性突变发生率高达56%，因此耐药性也是克唑替尼的弱点之一。 二代抑制剂：提升抑制率，部分解决耐药和脑转移问题 塞瑞替尼的抑制率是克唑替尼20倍，部分解决耐药和血脑屏障透过问题。诺华发现的先导物TAE684在临床前研究中表现出很好的活性，但由于其包含能与谷胱甘肽结合的警戒结构，出于安全性考虑，进行结构优化后得到了塞瑞替尼。塞瑞替尼对ALK的抑制率是克唑替尼的20倍，研究证实塞瑞替尼对克唑替尼耐药的部分ALK突变有效。另外，其血脑屏障透过率也有所改善，对克唑替尼耐药的脑转移患者中，塞瑞替尼对脑转病灶控制率达65.3%。在一项头对头III期临床试验（NCT01828099）中，塞瑞替尼组PFS是化疗组的2倍（16.6 vs 8.1个月），而两组严重不良反应发生率相当。值得一提的是，塞瑞替尼如果有效，起效会很快，有病例报道咯血患者服药几天后，症状几乎完全消失，生活恢复正常。后续研究发现，把用药方式从空腹服用750mg改为随餐服用450mg后，严重腹泻、恶心、呕吐等症状几乎完全消失，而缓解持续时间（DOR）、无疾病进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等指标都有显著提升。 阿来替尼：PFS长达34.8个月，显著提高透过血脑屏障能力。罗氏研发的阿来替尼与其他二代抑制剂结构差异很大，采用并四环的母核结构，显著提高了透过血脑屏障的能力。最新的研究结果发现，阿来替尼在各项指标中全面超越克唑替尼，对基线有脑转移的患者PFS长达27.7个月，而对基线无脑转的患者PFS长达34.8个月，总体ORR超过80%，对基线无脑转患者，使用阿来替尼后脑转发生率显著低于克唑替尼组（4.6% vs 31.5%）。在多项临床研究中，其严重不良反应发生率也略低于克唑替尼和塞瑞替尼。 布格替尼：有“青于出蓝胜于蓝”的潜力。ARIAD（由武田制药收购）研发的布格替尼也是从TAE684优化得到，母核结构与塞瑞替尼相同。不同的是布格替尼并未移除警戒结构，因为尚无明确证据表明药物与谷胱甘肽作用导致的不良反应。武田公布的ALTA临床结果显示，180mg组PFS为16.7个月，OS达到27.6个月，总体看比塞瑞替尼更有优势。在另外一项治疗非小细胞肺癌和间变性大细胞淋巴瘤的临床试验（NCT01449461）中，作为克唑替尼后的二线治疗时PFS达到28个月，而作为一线治疗时，观察至50个月尚未出现能统计PFS的疾病进展，且各剂量组的ORR几乎为100%。低剂量组（ 在研ALK抑制剂：恩沙替尼申报孤儿药，劳拉替尼有望成为重磅炸弹 恩沙替尼：有效性是克唑替尼10倍，有望以孤儿药身份上市。恩沙替尼为贝达药业与Xcovery合作开发的二代抑制剂，是一种既可以靶向ALK又可以靶向MET、ABL、AXL、EphA2、LTK、ROS1和SLK激酶的广谱型激酶抑制剂。恩沙替尼对ALK的有效性是克唑替尼的10倍。目前恩沙替尼对非小细胞肺癌的III期临床试验已经开展，II期临床结果显示一线治疗ORR高达80%，二线治疗ORR为69%，严重不良反应发生率只有23%。此外，恩沙替尼于 2017 年底在美国启动ALK+晚期恶性黑色素瘤II期临床研究，是全球首个ALK 抑制剂治疗黑色素瘤的临床研究，有望以“孤儿药”获批上市。 劳拉替尼：首个ALK三代抑制剂，有望成为重磅炸弹。劳拉替尼为辉瑞开发的首个ALK三代抑制剂，目前处于III期临床。它在克唑替尼的基础上将其链状结构连成大环结构，一举突破了克唑替尼的两大问题：劳拉替尼能够克服几乎所有目前已知的主要突变，并且对中枢和脑转移有效。劳拉替尼的初治ORR高达90%，经过三线及以上治疗的患者ORR依然达到39%。并且其疗效的飞跃没有以增加不良反应为代价，严重不良反应发生率不到11%。劳拉替尼上市后有望成为ALK抑制剂领域内的重磅炸弹。 适应症拓展：不止于非小细胞肺癌 目前获批的ALK抑制剂都是针对非小细胞肺癌，而ALK表达在多种肿瘤中都有发现，尤其ALK融合蛋白是比较明确的肿瘤驱动因素，在ALK阳性肿瘤中占比最高，在一些癌种中发生率甚至超过50%。因此，ALK抑制剂仍具有一定的扩展空间。
以NIH ClinicalTrials库中收录的II、III期临床项目为样本，去除未招募、终止、撤回及状态不明的项目后进行统计，各药物各适应症的临床项目数如下。
全球销售：仍处于增长阶段，阿来替尼有望后来居上 从全球销售额来看，2014年后克唑替尼增速逐渐放缓，阿来替尼问世以来冲劲十足，预计2018年销售额可赶超克唑替尼。塞瑞替尼地位尴尬，增长乏力，虽然比阿来替尼早一年上市，但总体来看耐药谱不及后者广，且推荐的空腹服用不良反应率高于阿来替尼，因此很快被后者超越。若能推广随餐服用的给药方式，可在降低不良反应方面完胜阿来替尼，大大提高患者依从性，扩大市场空间。
国内市场格局预判：耐药谱复杂导致竞争多元化 目前已知的ALK抑制剂耐药产生机制主要有三种，包括ALK基因扩增、基因突变及旁路途径。基因扩增使肿瘤对药物敏感性降低从而造成耐药；基因突变使ALK蛋白构象变化，造成药物无法结合于蛋白突变体而造成耐药；旁路途径是指肿瘤细胞绕过ALK介导的信号通路，代偿性地提高其他与细胞存活相关信号通路的激活水平，从而对ALK抑制剂耐药，这种情况可以选用其他靶点的靶向药进行治疗，如EGFR、KRAS、CDK4/6等。 由于肿瘤的异质性和复杂性，同一个肿瘤中就可能包含不同基因型的肿瘤细胞，并携带不同类型的突变。而目前并没有哪种靶向药能够针对所有类型的突变，从而导致单药治疗一段时间后出现获得性耐药，此时可以根据获得性耐药突变的基因型来换用相应有效的抑制剂继续治疗。目前各个ALK抑制剂的耐药谱之间相互重叠，因此目前尚未有能够被完全替代的抑制剂。即使是耐药情况最为普遍的一代抑制剂克唑替尼，也有报道接受三代抑制剂治疗后重新对克唑替尼敏感的病例。
Bcr-Abl：慢性粒细胞白血病首选靶点 BCR-ABL抑制剂是一线治疗慢性粒细胞白血病（CML）的药物。超过90%的CML病人都是由于形成费城染色体这种染色体异常造成的。费城染色体（Philadelphia Chromosome）是第9对及第22对染色体发生转位而来。这种染色体转位会造成原来位在第9对染色体的Abelson（ABL）原癌基因接到第22对染色体的breakpoint cluster region （BCR）基因上，形成BCR-ABL融合基因。原本ABL基因所表达的蛋白是一种位在细胞内的酪氨酸激酶，易位后的BCR基因会影响ABL基因的调控，BCR-ABL融合蛋白通过和GRB2和 SRC蛋白结合进而启动Ras-Raf通路导致细胞不依赖生长因子的扩增、激活PI3K通路抑制细胞程序性死亡，激活CRKL-FAK-PYK2通路降低细胞表面粘性，从而增强癌细胞转移能力，并参与了信号传导并转录激活的JAK-STAT通路等，最终导致具有BCR-ABL异常基因的癌细胞不断增生及转移，进而表现出白血病的临床症状。 第一代Bcr-Abl抑制剂：伊马替尼 重磅品种伊马替尼2002年上市，是首个激酶抑制剂，也是首个治疗CML的小分子靶向药。伊马替尼除了抑制ABL激酶之外，还可以抑制KIT以及生长因子PDGFR等相关通路，很大程度地改善了病人的疾病状态，10年生存率达到85%-90%。耐药性仍会发生，尤其是在晚期慢性粒细胞白血病的病人中，由于ABL激酶的点突变导致伊马替尼对该致病蛋白的结合受损。耐药突变位点频率最高且对药效影响最大的T315I成为后续药物开发考虑的重点。 第二代Bcr-Abl抑制剂：解决伊马替尼耐药问题 由于伊马替尼的耐药性，出现了第二代药物靶向药物，作用于整个BCR-ABL蛋白、破坏其稳定性或者下游转导通路。 尼洛替尼（nilotinib）是比伊马替尼强30倍的ABL抑制剂，但是有更强的选择性。尼洛替尼将BCR-ABL对伊马替尼耐药的33个突变中的32个突变都可以产生抑制作用。不过需要注意的是，在有些BCR-ABL突变中需要更高剂量才可以达到抑制作用。副作用方面，伊马替尼对PDGFR激酶的抑制会产生表层组织水肿的副作用，而尼诺替尼则很少出现，因为组织中药物浓度较低。 达沙替尼（Dasatinib）是高效的BCR-ABL下游蛋白SRC激酶抑制剂，也是BCR-ABL的激酶抑制剂。通过对SRC激酶的抑制，是达沙替尼对伊马替尼耐药突变产生良好药效的原因。2006年通过FDA和EMA，用于治疗对伊马替尼的耐药CML病人。达沙替尼的副作用比伊马替尼药严重，除了表层组织的水肿，还经常发生内脏组织的积液等情况。 总体来看，二代药物并没有显著好于伊马替尼。通过比较，可以看出在早期分子学反应（EMR）、分子缓解率（MMR）等最深疗效的分子学反应指标方面，二代TKI均好于一代伊马替尼。但从最终生存率（OS）分析显示疗效优势未能转化为生存优势，而延长生存是治疗CML的终极目标。ENESTnd和DASISION研究显示一代或二代TKI的5年、6年OS均为90%，较上市10多年的伊马替尼而言，二代TKI上市时间短，是否在延长生存方面具有优势，还需要更长时间观察。
2015年伊马替尼销售额下降，是由于专利过期，仿制药进入市场。尼洛替尼和达沙替尼则维持增长趋势。
未来竞争格局预判：性价比角度依然首选伊马替尼，关注达沙替尼 根据《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南》，慢性髓性白血病（CML）初始治疗推荐首选伊马替尼400mg，每日1次，或者尼洛替尼300mg，每日2次。由于伊马替尼于今年进入医保，且原研药物格列卫专利过期，仿制药价格远低于原研药物，而尼洛替尼现阶段只有价格昂贵的原研药物上市，且大部分省都未进入医保，所以我们预计伊马替尼仍然会作为首选药物进行治疗。由于伊马替尼进入医保时间较短，仍然会有部分低收入人群会使用价格低廉的细胞毒性物质白消安、羟基脲或干扰素α等，渗透率我们估算为60%，并每年增加5%。尼洛替尼渗透率15%，由于未进医保，估算每年增加2%。达沙替尼作为二线药物，在一线药物治疗失败后使用。根据资料，约20%的患者在一线治疗后期会出现耐药性，由于治疗失败后的二线治疗，患者继续治疗的可能性会有所降低所以我们将达沙替尼渗透率估算成总患病人数的10%，每年增加5%。
多靶点抑制剂：在胃癌、肝癌、肾癌等领域有独特优势 多靶点抑制剂的作用靶点包括VEGFR、PDGFR、c-KIT等，多靶点抑制剂的作用机理与单靶点类似，通过作用于信号通路，阻止肿瘤细胞增殖、肿瘤组织供血等。首个多靶点抑制剂索拉非尼2005年12月获得FDA批准上市，适应症是肾细胞癌。多靶点抑制剂在胃癌、肝癌、肾癌等无特别有效靶点的适应症领域有独特优势。 索拉非尼是第一个上市的多靶点激酶抑制剂，2005年上市。获批适应症包括肾癌、肝癌。肾癌临床试验（TARGET trial）中，入组384位患者，索拉非尼组中位数PFS为5.5个月，对照组（安慰剂）中位数PFS为2.8个月。临床结果还显示，试验组疾病进展或死亡的风险降低了56%。在肝细胞癌临床试验（SHARP trial）中，试验组（n=299）总生存期达到10.7个月，对照组（n=303）为7.9个月。 舒尼替尼发现于新加坡致癌研究计划，原研是SUGEN公司，后授权给辉瑞。在肾癌临床试验中，试验组（n=375）中位数无疾病进展生存期PFS为11个月，对照组（IFN-α）（n=375）PFS为5个月。试验组（n=375）中位数总生存期OS为26.4个月，对照组（IFN-α）（n=375）为21.8个月，获得了显著提升。试验组（n=375）客观缓解率ORR为39%，对照组（IFN-α）（n=375）为8%。 阿帕替尼是我国1.1类新药，研发公司是恒瑞医药，首个适应症为晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗。阿帕替尼与其他药物联用潜力大，如与多西他赛或培美曲塞联用一线化疗失败、不能切除的驱动基因阴性局部晚期或晚期NSCLC患者，PFS达6.3个月，DCR达86.67%；SHR-1210联合阿帕替尼在晚期肝细胞癌的I期临床试验中ORR达54.5%等。
经测算，阿帕替尼晚期胃癌适应症对应潜在市场空间为45亿元。我们仍积极关注其他适应症的拓展情况。
安罗替尼是我国1.1类新药，研发公司是正大天晴，首个适应症为非小细胞肺癌三线治疗。其总生存期有显著优势（9.6月vs 6.3月），有望成为非小细胞肺癌三线标准疗法，已于2018年5月上市。目前多个肿瘤适应症的临床研究试验正在同步进行中，包括软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌以及食管鳞癌。考虑到安罗替尼本身毒性特点，用药方案为12mg/天，用药两周，停药一周。 除非小细胞肺癌，安罗替尼在其他适应症也取得良好临床数据，其中在晚期肾癌与舒尼替尼头对头试验中，疾病控制率和严重不良反应率显著优于舒尼替尼，ORR和OS也略优于舒尼替尼。海外临床方面，安罗替尼已获得FDA孤儿药资格认定。 经测算，安罗替尼非小细胞肺癌适应症对应潜在市场空间约为67亿元。我们仍积极关注其他适应症的拓展情况。
多靶点抑制剂当前适应症主要是肾细胞癌、肝细胞癌、晚期胃癌、非小细胞肺癌，据此测算市场空间。其中，肺癌适应症由于EGFR、ALK抑制剂的使用效果好，渗透率高，预计多靶点抑制剂难以占据较大市场份额。但胃癌、肝癌、肾癌等领域，多靶点抑制剂凭借独特优势，有望占据较高市场份额。预计，多靶点抑制剂市场规模约为170亿元。
投资思路及重点推荐公司 我们认为，小分子靶向药投资标的的选择应综合考虑药品本身临床疗效、适应症空间、同类药品竞争格局、医保支付等，我们推荐中国生物制药、恒瑞医药，关注百济神州、贝达药业。
中国生物制药（1177.HK） 安罗替尼：提升肺癌三线治疗总生存期，适应症仍在扩展中 安罗替尼主要靶向 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等，2018年5月获批非小细胞肺癌适应症。目前多个肿瘤适应症的临床研究试验正在同步进行中，包括软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌以及食管鳞癌。考虑到安罗替尼本身毒性特点，用药方案为12mg/天，用药两周，停药一周。非小细胞肺癌三线疗法缺少能够提高总生存期（OS）的方案，安罗替尼在总生存期表现优秀，与安慰剂组相比， OS 显著延长（9.6月vs 6.3月），有望成为非小细胞肺癌三线标准治疗方案。同时，临床数据还显示了安罗替尼能够显著延长患者 PFS 达 4个月（5.4月vs 1.4月）。与安慰剂对比，安罗替尼治疗的 ORR 和 DCR 也均得到了显著提高。ORR 分别为 9.18% (vs 0.7%)， DCR为80.95% (vs37.06%)。此外，在软组织肉瘤、甲状腺髓样癌、转移性肾细胞癌等适应症中，安罗替尼亦有较好临床结果。 强大的销售网络保障安罗替尼快速放量 中国生物制药销售网络遍布全国，拥有超过12,000名专业学术推广人员，与超过6000家国内医院合作，覆盖全国90%二级以上医院，肝病领域用药市场占有率达1/4，术后镇痛领域用药市场占有率超过2/3，4个产品销售额超过10亿，4个产品销售额在5-10亿之间，9个产品销售额在3-5亿元之间。强大的销售网络为安罗替尼的销售和放量提供了强大保障。安罗替尼上市首日即实现销售额1.3亿元。 公司在研管线丰富
恒瑞医药（600276.SH） 阿帕替尼：已获批晚期胃癌，联合用药潜力大 阿帕替尼主要靶向VEGFR2，同时也能抑制VEGFR1、PDGFR-β、c-kit、EGFR等激酶活性。目前阿帕替尼已被批准用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗。2018年的ASCO上公布的多项研究结果表明，阿帕替尼与其他药物联用可以取得不错的疗效，如与多西他赛或培美曲塞联用一线化疗失败、不能切除的驱动基因阴性局部晚期或晚期NSCLC患者，PFS达6.3个月，DCR达86.67%；SHR-1210联合阿帕替尼在晚期肝细胞癌的I期临床试验中ORR达54.5%等。总体而言，阿帕替尼与其他药物联用对多个癌种都有较好的疗效，具有较大潜力。2017年6月，阿帕替尼进入医保谈判目录。 吡咯替尼：来那替尼衍生物，副作用有较大优势 吡咯替尼是泛ErbB不可逆抑制剂，可同时抑制EGFR、HER2及HER4 活性。马来酸吡咯替尼是来那替尼的衍生物，相对于后者严重腹泻等不良反应，其副作用更小。在与拉帕替尼的头对头II期临床研究中，吡咯替尼联合卡培他滨ORR明显优于拉帕替尼联合卡培他滨组（78.5% vs 57.1%），PFS完胜（18.1 vs 7.0个月），且耐受性良好，已纳入纳入优先审评，预计下半年上市。从目前的数据来看，吡咯替尼在有效性上打败拉帕替尼，安全性上超越来那替尼，有希望成为HER2小分子抑制剂新星。 强大的销售团队，保障靶向药上市后快速放量 公司销售实力国内领先，2017 年进行销售分线改革后销售人员超过1万人。公司在肿瘤领域具备成熟强势产品，多西他赛、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨市场份额均排名前二，其中创新药阿帕替尼独立于抗肿瘤线，阿帕替尼上市后快速放量，2017年销售额已超过10亿元，未来其他重磅产品也将效仿阿帕替尼模式实现快速放量。
盈利预测与投资评级 我们预计公司2018–2020年实现归母净利润分别为39.34亿元、48.28亿元和59.44亿元，对应增速分别为22.3%，22.7%，23.1%，折合EPS(摊薄)分别为1.07元/股、1.31元/股和1.62元/股。 百济神州（BGNE.O）（H00955.HK） Zanubrutinib（BGB-3111）是潜在同类最佳BTK抑制剂，开展联合用药试验 BGB-3111是处于临床阶段的BTK抑制剂，BTK是一种src相关的酪氨酸激酶，目前CLL/SLL一线治疗处于临床III期阶段。已经上市的BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）最初由Celera开发，之后被Pharmacyclics收购，2015年Pharmacyclics又被Abbive收购。2017年BTK抑制剂的总销售额为32亿美元,其中伊布替尼销售额约26亿美元。从药理上来说，BGB-3111在抑制BTK方面比伊布替尼更具选择性，因此有更好的安全性，BGB-3111在脾脏中显示出比伊布替尼更持久的BTK结合。从临床数据来看，套细胞淋巴瘤适应症数据显示BGB-3111在ORR、CR上全面优于伊布替尼此外，BGB-3111与公司处于临床阶段的PD-1 抗体联合用药试验也在开展中。 公司预计将于2018年中国提交用于治疗套细胞淋巴瘤的首个新药申请。
Pamiparib (BGB-290)：更好的PARP抑制剂，开展与PD-1联合用药试验 BGB-290处于临床阶段针对PARP1和PARP2的强效且高度选择性的抑制剂，BGB-290在选择性、DNA捕获活性、口服生物利用度和血脑屏障通透性方面，具有区别于包括奥拉帕尼在内的其他PARP抑制剂的潜力。目前BGB-290铂敏感卵巢癌二线治疗处于临床III期阶段。公司处于临床阶段的PD-1 抗体 BGB-A317 与 PARP 抑制剂 BGB-290联合用药的临床试验处于临床I期阶段。 2017年PARP抑制剂的总销售额为4.62亿美元，其中阿斯利康的olaparib的销售额为2.97亿美元。
公司与新基（Celgene）深度合作，具备强大商业化能力 2017年7月6日，百济神州公司与制药巨头新基宣布达成战略合作，共同开发和商业化百济神州的PD-1抗体BGB-A317，用于治疗实体肿瘤。此外，百济神州将接手新基公司在中国的运营，拥有新基公司在中国获批产品的独家授权，百济神州获得新基中国的商业运营团队以及销售新基三种已上市肿瘤治疗药物的独家许可，包括Abraxane（白蛋白紫杉醇）、Revlimid（来那度胺）和Vidaza（阿胞扎苷）的独家许可，公司将通过这三款产品打造肿瘤和血液科销售实力。2018年上半年，辉瑞中国前总经理吴晓滨、杨森中国前创新产品部副总裁Vivian n Bian加入百济神州。
贝达药业（300558.SZ） 恩沙替尼有望年内报产，Vorolanib启动PD-1/L1联合用药临床试验 恩沙替尼是公司在研的ALK抑制剂，II期临床结果显示一线治疗ORR高达80%，二线治疗ORR为69%，严重不良反应发生率只有23%，目前中国及海外均处于临床III期，恩沙替尼在国内做克唑替尼耐药患者的临床试验，已进入疗效评估阶段，采用ORR作为临床终点，年内有望报产。国际多中心临床与克唑替尼做一线用药头对头试验，处于III期入组阶段，用PFS作为临床终点。Vorolanib主要做晚期肾癌适应症，处于临床III期入组阶段。Vorolanib已与君实生物PD-1启动联合用药临床研究。 埃克替尼进入2017年新版医保目录后快速放量 埃克替尼作为第一代EGFR抑制剂，2016年6月谈判进入医保目录，实现快速放量。目前埃克替尼仍受益于靶向药渗透率提升，销量快速增长。2018年第一季度PDB样本医院数据显示，埃克替尼销售额同比增长50%以上。我们认为综合考虑性价比、医保支付等因素，埃克替尼销售额仍有增长潜力。 公司具备强大的肿瘤靶向药销售团队 公司拥有一支接近400人的销售队伍，且专职推广小分子靶向药埃克替尼。团队执行力强，且具备强大的学术推广能力，已有埃克替尼的成功销售经验。我们预计公司新产品恩沙替尼、Vorolanib在公司强大的销售团队推广下有望快速推向市场。
风险分析 新药研发及审批进展慢于预期； 小分子靶向药物竞争格局激烈，造成销售低于预期； 医保谈判结果、定价等具有较大不确定性； 各地医保执行和衔接情况具有不确定性。 团队介绍 贺菊颖：毕业于复旦大学，管理学硕士。10年医药行业研究经验，2017年加入中信建投证券研究发展部。2012-2013年新财富医药行业第6名和第3名；2007-2011年，新财富医药行业第4、2、5、2名（团队）。执业证书编号S1440517050001。 程 培：毕业于上海交通大学，生物化学与分子学硕士。7年医学检验行业工作经验，对医疗行业政策和市场营销实务非常熟悉，2017年加入中信建投证券研究发展部。 袁清慧：佐治亚州立大学金融风险管理硕士，中山大学生物技术基地班本科。4年二级市场医药行业研究经验，熟悉美股医药公司，2018年加入中信建投证券研究发展部。 刘若飞：毕业于北京大学，生物技术硕士。2017年加入中信建投证券研究发展部。 王在存：毕业于北京大学，生物医学工程博士。2017年加入中信建投证券研究发展部。 俞 冰：毕业于北京大学，人体生理学博士。2018年加入中信建投证券研究发展部。 免责声明 本公众订阅号（微信号：菊颖医药观察）为贺菊颖医药研究团队（现供职于中信建投证券研究发展部）设立的，关于医药行业证券研究的唯一订阅号；团队负责人贺菊颖资格证书编号为S1440517050001。 本订阅号不是中信建投证券医药行业研究报告的发布平台，所载内容均来自于中信建投证券研究发展部已正式发布的医药行业研究报告或对报告进行的跟踪与解读，如需了解详细的报告内容或研究信息，请具体参见中信建投证券研究发展部的完整报告。 在任何情况下，本订阅号所载内容不构成任何人的投资建议，中信建投证券及相关研究团队也不对任何因使用本订阅号所载任何内容所引致或可能引致的损失承担任何责任。 本订阅号对所载研究报告保留一切法律权利。 订阅者对本订阅号所载所有内容（包括文字、音频、视频等）进行复制、转载的，需注明出处，且不得对本订阅号所载内容进行任何有悖原意的引用、删节和修改。
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