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专家简介 蔡晧东 北京地坛医院主任医师。 从事传染病临床工作30多年，近10多年来一直参与肝病新药的临床研究。 参加了拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、长效干扰素和普通干扰素等多项国内和国际多中心临床试验。 在慢性乙型肝炎抗病毒治疗方面(尤其是乙型肝炎育龄女性用药方面)有丰富的经验。 慢性乙型肝炎（CHB）是目前困扰全球的一大传染性疾病，可进展为肝硬化及肝癌，严重威胁人类健康。 目前，各大国际肝脏协会（AASLD、EASL、APASL）权威指南和我国《2015年慢性乙型肝炎防治指南（更新版）》一致推荐，CHB的治疗应首选高耐药基因屏障的药物作为一线治疗药物，替诺福韦酯（TDF）榜上有名。 然而关于替诺福韦的应用，门道儿可不少，你真的用对了吗？ 哪些病人可首选？ 替诺福韦酯是5种核苷(酸)类药物中最后一个上市的药物，它的化学结构与阿德福韦酯相似，因此是阿德福韦酯的“弟弟”。但这个“弟弟”可比“哥哥”强多了。它的抗病毒作用最强，而且在临床试验中治疗8年未检测到相关的耐药病毒，对拉米夫定耐药或其他抗病毒药物治疗效果欠佳的患者都有效。因此也被称为“高效、低耐药”的抗病毒药物，在2015年版《乙肝指南》中被排列到“哥哥”们的前面推荐，像恩替卡韦一样被推荐为治疗的首选药物。因此，所有符合乙型肝炎抗病毒治疗指征的乙肝患者，包括肝硬化患者，均可首选替诺福韦治疗。 替诺福韦也是妊娠期间安全程度B级的药物，在艾滋病妊娠妇女中已经有了许多安全性数据，在乙肝妊娠妇女中的安全性数据也逐渐增多。因此，有妊娠计划的女性如果需要长期服用抗病毒治疗，应当首先选择替诺福韦。这可避免以往选择拉米夫定或替比夫定怀孕期间耐药的发生。替诺福韦也可以用于乙肝母婴阻断，高病毒载量的乙肝母亲在妊娠28±4周服用替诺福韦，可明显提高乙肝病毒的母婴阻断率。  哪些病人可换用？ ①核苷类药物单药耐药或应答不佳的患者可以换用替诺福韦 以往，拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦发生耐药或应答不佳的患者，医生一般建议加用阿德福韦联合治疗。因为当时只有阿德福韦与以上3种药物没有交叉的耐药位点，但阿德福韦单药抗病毒作用较弱，很容易再次导致耐药，因此只好让患者同时使用两种药物治疗。别看替诺福韦是阿德福韦的小弟弟，但它的抗病毒作用可比阿德福韦强很多，治疗1年的患者HBV DNA检测不出的患者是阿德福韦的1倍以上。而且，替诺福韦与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦没有相同的耐药位点。现在，替诺福韦降价了，拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦发生耐药或应答不佳的患者直接换用替诺福韦单药治疗就OK啦！不仅减少了患者的服药负担，还降低了不良反应发生的风险。 ②正在联合治疗的患者可以换用替诺福韦 一些患者在前几年的治疗中已经发生耐药，正在服用拉米夫定+阿德福韦、恩替卡韦+阿德福韦，或者替比夫定+阿德福韦联合治疗。如果这些患者在联合治疗期间病毒应答良好，HBV DNA保持在可检测值的下限，换用替诺福韦单药治疗，肯定仍然可以保持良好的疗效。换药后，病人的服药负担减少，而且阿德福韦的肾毒性比替诺福韦更明显，还可以减轻药物对肾小管的毒性。 ③正在使用恩替卡韦每日2片治疗的患者可以换用替诺福韦 有些患者在拉米夫定耐药后换用恩替卡韦每日2片治疗。因为拉米夫定与恩替卡韦有相同的耐药位点，在拉米夫定耐药后，体内的乙肝病毒对恩替卡韦的敏感性也会明显降低，如果每日只服1片恩替卡韦，很容易发生耐药，必须把剂量增加1倍，按每日2片剂量服用。即使这样，仍有40%的患者在4～5年后发生耐药。因此，这些患者换用替诺福韦更为合适。   ④阿德福韦单药治疗应答不佳的经治患者可以换用替诺福韦 阿德福韦的抗病毒作用较弱，单药治疗有许多患者的应答不佳，HBV DNA一直没有转阴。这些患者若不及时改变治疗方案，则势必造成病毒耐药。如果是初治患者，以前没有用过拉米夫定等核苷类药物治疗，当然换用恩替卡韦更佳。但如果是经治患者，以前用过拉米夫定等核苷类药物，换用恩替卡韦容易发生耐药，不如换用替诺福韦。 ⑤正在使用其他核苷(酸)类药物治疗，准备怀孕的女性患者可以换用替诺福韦 正在使用其他核苷(酸)类药物治疗的女性患者不能因为怀孕中断治疗，中断治疗往往会导致肝病加重，需要换用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦这三种在怀孕期间比较安全的药物，一边治疗一边生育。但是，拉米夫定容易导致耐药，替比夫定耐药率只是略低于拉米夫定，有导致肌酸激酶升高的副作用，而且由于替比夫定不能治疗艾滋病，在妊娠妇女中安全性数据较少。替诺福韦和替比夫定一样属于妊娠安全程度B级的药物，且不容易产生耐药，在全球艾滋病和乙肝妊娠妇女中有较多的安全性数据，因此，正在使用其他核苷(酸)类药物治疗，准备怀孕的女性患者换用替诺福韦治疗更为安全有效。 哪些病人别盲目用？ ①不该治疗的乙肝病毒感染者不要盲目使用替诺福韦治疗 肝功能正常的乙肝病毒携带者，如果不符合或者没有达到我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中推荐的抗病毒治疗适应证，不要盲目使用替诺福韦治疗。替诺福韦可能比其他抗病毒药物表面抗原阴转率稍稍高一点，但不符合抗病毒治疗适应证的乙肝病毒携带者没有必要为这一点小概率事件使用替诺福韦治疗，非活动期的乙肝病毒携带者不治疗每年也有一定比例的感染者表面抗原自然转阴。 ②正在使用其他核苷(酸)类药物治疗，应答很好的患者不必为追新换用替诺福韦治疗 正在使用恩替卡韦、阿德福韦等其他抗病毒药物治疗的患者，如果治疗应答很好，HBV DNA一直保持在检测不到的水平，没有必要为追新换用替诺福韦治疗。有些患者长期服用后，出现厌烦情绪，希望使用更好的药物早早结束治疗。但是，替诺福韦并非神药，它和其他核苷(酸)类药物一样，只能达到长期抑制病毒复制的作用，并不能在短时间内把乙肝病毒彻底清除。 如果目前的治疗药物效果很好，还不如维持目前的治疗，把替诺福韦留作以后的备选药物，万一需要时还能有药可选。 ③既往使用阿德福韦出现肾损害的患者，慎换替诺福韦治疗 阿德福韦和替诺福韦属于同类，都有导致肾损害和血磷降低的风险，引起肾毒性的机制也是相同的。尽管替诺福韦肾损害比阿德福韦少见，但是，既往在使用阿德福韦治疗过程中出现了肾损害的患者，换用替诺福韦也照样会出现肾损害。除非万不得已，不要选择替诺福韦治疗。必须使用替诺福韦治疗的患者应在有经验的医生指导下，根据患者的肾功能状况和肌酐清除率，调整替诺福韦的剂量，在医生的严密监测下谨慎使用。  使用时应注意什么？ ①替诺福韦的治疗剂量是多少？每天何时服药最佳？ 成人服用替诺福韦酯的剂量为300 mg，每日1次。在进食高脂肪餐后服用替诺福韦酯可增加药物的生物利用度，提高血药浓度。但普通饮食后服药与空腹服药比较，药物的吸收和利用无明显差异。因此，一般情况下患者可以不考虑饮食对药物的影响，空腹或餐后服药都可以。疗效差的患者可以在高脂肪餐后服药，提高药物的生物利用度和血药浓度。而有肾损害的病人不宜与高脂肪餐时服用，以免增加血药浓度，使肾损害加重。 ②哪些药物与替诺福韦有相互作用，不能一起服用？ 替诺福韦与阿德福韦属于同类药物，且有相同的肾毒性，这两种药物一起服用会相互影响药物在肾脏的清除和排泄，增加肾损害的风险，因此不能联合应用。 替诺福韦与治疗丙型肝炎的药物——雷迪帕韦有相互作用，雷迪帕韦可增加替诺福韦的血药浓度，导致替诺福韦的肾毒性增加。乙型肝炎与丙型肝炎共感染的患者在使用含有雷迪帕韦的“吉二代”复方制剂治疗丙型肝炎时，不要使用替诺福韦治疗。 替诺福韦酯与部分治疗艾滋病的药物(如：去羟肌苷)有相互作用，同时服用可能相互增加不良反应的风险，应在医生的指导下用药并注意监测。  ③患者在使用替诺福韦治疗前应注意哪些问题？ 在治疗前，患者应该进行一些相关的“基线”检查。基线检查就是治疗期间需要观察的指标治疗前的水平，医生根据其在治疗后的变化判断疗效和发现不良反应。替诺福韦治疗前的基线检查包括：乙肝血清学检查(乙肝五项)、HBV DNA、肝功能、肾功能、电解质(钾、钠、钙、磷)、尿常规和血细胞检查等。乙肝血清学检查(乙肝五项)、HBV DNA、肝功能等检查可作为以后判断疗效的依据。肾功能、电解质(钾、钠、钙、磷)、尿常规等检查可作为以后观察不良反应的依据，治疗前有肾损害的患者，治疗前有明显低磷血症、低钾血症和低钙血症的患者慎用替诺福韦治疗。 ④患者在使用替诺福韦治疗期间应注意哪些问题？ 替诺福韦与其他核苷(酸)类药物一样，对初治患者或HBV DNA反弹的再治疗患者在开始治疗的3个月内有20%的患者在HBV DNA下降的同时出现一过性ALT升高。这是正常的治疗初期反应，继续治疗后，随着HBV DNA继续下降，肝功能自动恢复正常。患者只需要注意监测肝功能，如果ALT过高，或出现肝炎相关症状，可以给予适当的保肝、抗炎及对症治疗。 替诺福韦与阿德福韦一样，对肾小管有潜在的毒性，其毒性与药物剂量相关。在替诺福韦治疗期间需要定期监测血清肌酐和血磷，发现不良反应，及时调整药物剂量或给予补磷治疗。 |
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