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结肠癌是世界上第三大最常见的癌症和第四大癌症死亡原因。在过去的几十年里，许多流行病学研究已经确定了一系列可能促进或预防结肠癌发生的饮食因素。同样，越来越多的证据表明肠道菌群在结肠癌发生中的作用。生活在肠道中的数以万亿计的微生物在维持肠道屏障完整性和免疫稳态中发挥重要的功能，肠道菌群的破坏是结肠癌发生的最重要的机制之一。鉴于饮食在肠道菌群构成和细菌代谢物产生中的关键作用，人们认为，饮食可能通过调节肠道菌群组成和代谢，进而在肿瘤发生过程中形成免疫反应，来影响结肠癌的发生风险。 最近，一篇发表在《Current Colorectal Cancer Reports》杂志上的文章回顾了饮食、肠道微生物和结肠癌之间的联系。 饮食模式 大量的数据表明，以大量摄入红肉或加工肉类、甜食和精制谷物为特征的“西方饮食模式”与结肠癌的高风险相关；相比之下，富含水果、蔬菜和全谷物的饮食模式与结肠癌风险降低有关。西式饮食与肠道菌群失调、肠道屏障功能完整性破坏、炎性蛋白水平升高以及免疫功能失调有关。 鉴于不同饮食人群之间肠道菌群结构存在显著差异，而且不同饮食的人群结肠癌的发病率也存在不同，说明肠道菌群在调节饮食相关的结肠癌风险中的潜在作用。例如，非洲农村人的饮食中纤维含量高，脂肪含量低，他们的肠道菌群组成明显不同于以西式饮食为主的欧洲城市人或非裔美国人，而与西方国家相比，非洲的结肠癌发病率要低得多。非洲人的肠道菌群是以参与淀粉、半纤维素和木聚糖等降解的普氏菌属细菌为主；而美洲人的肠道菌群是以拟杆菌属细菌为主，并伴有大量的变形菌门的潜在致病菌，比如大肠杆菌和不动杆菌。非洲土著的粪便短链脂肪酸水平较高，而非裔美国人的次级胆汁酸含量较高。值得注意的是，短链脂肪酸和次级胆汁酸被被认为分别调节纤维的抗肿瘤作用和脂肪的促肿瘤作用。此外，一项交叉研究表明，将非裔美国人的饮食转换为高纤维、低脂肪的饮食可以增加短链脂肪酸的产量，抑制次级胆汁酸的合成，减少结肠黏膜炎症和癌症风险。 具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）是人类口腔菌群中的核心成员，通过与结肠癌中过度表达的一种蛋白质结合定位到结肠癌组织中。许多研究表明，相对于临近的正常结肠组织，结肠癌组织中的具核梭杆菌显著富集；与没有癌症的人相比，结肠癌患者粪便中的具核梭杆菌也明显更多。肿瘤组织中具核梭杆菌含量高与结肠癌患者的生存质量差有关。实验证据表明具核梭杆菌可能通过激活β-连环蛋白通路和增强肿瘤免疫逃避来促进结肠癌的发生。一项饮食干预研究发现将个体的饮食转换为低纤维、高脂肪的饮食后粪便中的具核梭杆菌含量显著增加，表明饮食可能会通过调节具核梭杆菌的丰度来影响结肠癌的风险。 纤维 许多前瞻性研究都将高纤维摄入与结肠癌的低风险联系起来。2011年，世界癌症研究基金会和美国癌症研究所的研究报告得出结论，认为食用富含膳食纤维的食物能够预防结肠癌的证据是令人信服的。除了对胰岛素敏感性和代谢调节的健康益处外，纤维还具有肠道特异性的活性，比如稀释粪便含量、减少转运时间和增加粪便重量，从而减少对肠道致癌物的接触。 此外，可溶性纤维可以被肠道细菌代谢产生短链脂肪酸，包括丁酸、乙酸和丙酸。高纤维的摄入已被证明能够增加肠道内的产丁酸的细菌，如梭菌属、厌氧棒状菌属、真杆菌属和罗斯氏菌属细菌，并增加短链脂肪酸的产生。而短链脂肪酸被认为是将肠道微生物与各种健康问题联系起来的关键代谢物，尤其是结肠癌。 丁酸是结肠细胞的主要能量来源，在结肠组织的能量平衡中起着重要的作用。然而，在癌细胞中丁酸的代谢程度较低并在癌变的结肠细胞中积累，作为组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，抑制许多负责肿瘤生长的基因的表达。研究表明，膳食纤维可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶，以一种肠道微生物和丁酸依赖的方式避免结肠肿瘤的发生。 除了抑制组蛋白去乙酰化酶外，丁酸还能在结肠上皮细胞表面作为某些G蛋白偶联受体的激动剂发挥作用，从而抑制肠道炎症和可能的肿瘤发生。 抗性淀粉是一种在小肠内无法被消化吸收，而进入大肠内被肠道细菌发酵产生短链脂肪酸的淀粉，类似于膳食纤维。研究表明，抗性淀粉对结肠炎相关的结肠肿瘤发生具有预防作用。此外，研究也表明丁酸及其结构类似物在包括结肠癌在内的多种肿瘤模型中具有保护作用。 红肉和硫 越来越多的证据表明，红肉和加工肉类会增加结肠癌的风险。最近，国际癌症研究机构将加工肉制品列为致癌物质。红肉或加工肉类的致癌作用机制包括血红素铁、亚硝基化合物、杂环胺以及硫化氢的产生。硫化氢直接与结肠癌相关，或者与增加结肠癌风险的炎症性疾病相关，比如溃疡性结肠炎。 在结肠中，长期过量的硫化氢暴露与肿瘤发生的关键驱动因素有关，包括受损的结肠细胞营养、DNA损伤、上皮细胞过度增生、炎症和免疫细胞数量和功能的改变。硫化氢也是T细胞存活和增殖的调节因素；半胱氨酸的摄入和硫化氢的产生可影响肠道T细胞的反应。高浓度的硫化氢环境可能有利于调节T细胞，从而抑制效应T细胞的活化和增殖，导致抗肿瘤免疫的损伤。 肠腔中硫化氢的产生主要依赖于硫还原细菌的作用，它们能代谢食物中的硫。饮食中的硫也可以改变结肠中硫还原细菌的数量。肉是含硫氨基酸的丰富来源，如半胱氨酸和蛋氨酸；而加工肉类通常含有无机硫（硫酸盐和亚硫酸盐）作为防腐剂。因此，肉类特别是加工肉类与结肠癌之间的联系至少在一定程度上是由于肉类对肠道中硫还原细菌数量的影响。此外，肉类来源的硫和植物来源的硫是不同的，特别是十字花科蔬菜中富含的硫代葡萄糖苷。与硫还原细菌不同，一些肠道微生物可以将硫代葡萄糖苷水解为异硫氰酸酯，与硫化氢相反，异硫氰酸酯与癌症预防特性有关。 具核拟杆菌作为硫还原细菌的一员与结肠癌的发生有关。除了它的免疫调节作用外，具核拟杆菌还可以通过将半胱氨酸转化为硫化氢来促进其基因毒性。少量的研究数据也表明其它的硫还原细菌和结肠癌之间的联系。在两项病例对照研究中发现，结肠癌患者的粪便菌群富含产硫化氢的细菌，如卟啉单胞菌属细菌或来自普雷沃氏菌科的细菌。然而，这些研究并不能说明硫还原细菌的增加是结肠肿瘤发生的原因还是结果。需要进一步的前瞻性研究了解硫还原细菌与结肠癌风险的关系并更好地了解饮食如何通过改变硫还原细菌的丰度和功能来影响结肠癌的发生。 Omega-3脂肪酸 Omega-3多不饱和脂肪酸，包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，具有强大的抗炎活性，大量的数据支持omega-3脂肪酸在结肠癌的预防和治疗中的有益作用。 在随机对照试验中，补充omega-3脂肪酸减少了家族性腺瘤性息肉病患者息肉的数量和大小，提高了肝转移的结肠癌患者的生存率。Omega-3脂肪酸的抗癌作用可能与其多方面的抗炎活性有关。最近也有研究表明omega-3脂肪酸与高密度的FOXP3+T细胞的浸润相关的结肠癌的风险降低有关，可能通过下调调节性T细胞的免疫抑制活性来预防结肠癌。这些发现表明，omega-3脂肪酸与结肠癌预防中的肿瘤免疫之间存在潜在的相互作用。 膳食脂肪成分是肠道菌群结构的主要影响因素。与其它类型的脂肪相比，omega-3脂肪酸与较高的肠道菌群多样性有关，富含omega-3脂肪酸的饮食可以改善omega-6多不饱和脂肪酸或抗生素诱导的肠道菌群失调。动物研究表明，补充omega-3脂肪酸能够增加抗炎细菌的数量，比如产乳酸的细菌（主要是乳杆菌和双歧杆菌），减少免疫抑制和促炎细菌的丰度，比如具核拟杆菌、产脂多糖的细菌（如大肠杆菌）和阿克曼氏菌属细菌。 乳杆菌和双歧杆菌属的一些物种可以支持宿主的免疫保护作用，促进抗肿瘤免疫和肿瘤免疫治疗。厌氧的肠道细菌，包括某些乳杆菌属的细菌，与多不饱和脂肪酸的饱和化有关，这是一种解毒机制，可以将抑制细菌生长的多不饱和脂肪酸转化为毒性较低的脂肪酸，如羟基脂肪酸。这些微生物代谢产物可以帮助维持肠道屏障完整性，减少氧化应激和降低炎症。因为omega-3脂肪酸能够有选择性地增加乳酸菌的数量，所以可能存在一种互惠互利的机制，使肠道微生物能够适应宿主的饮食变化，从而对宿主的健康产生影响。此外，双歧杆菌（产生乳酸和乙酸）和产丁酸的细菌（将乳酸转化为丁酸，比如直肠真杆菌）之间也发现存在互惠共生的关系。丁酸是一种短链脂肪酸，具有强大的抗炎和潜在的抗结肠癌的特性。另一方面，血清脂多糖抗体水平升高与男性结肠癌风险增加有关，而具核梭杆菌的高丰度与结肠癌风险升高和生存时间缩短有关。总之，这些发现表明omega-3脂肪酸可能通过调节肠道菌群维持结肠免疫稳态和抑制结肠癌的发生。 肥胖 自1970 -1980年代以来，全球范围内肥胖的发病率显著增加。人们认为，肥胖的流行主要是由全球西方化所导致的，表现为过度摄入方便的高热量的食物和久坐不动的生活方式。肥胖是结肠癌和其它一些癌症的危险因素，可能的机制包括胰岛素水平和胰岛素样生长因子1的生物利用度的增加，脂肪因子和炎性细胞因子的分泌改变以及性激素水平的变化。 越来越多的证据表明肥胖和肠道菌群之间存在双向关系。一方面，胖人比瘦人更可能表现出菌群失调。具体来说，肥胖人群表现出拟杆菌门细菌的减少和厚壁菌门细菌的增加。此外，随着肥胖个体通过脂肪限制或碳水化合物限制的低热量饮食而减肥后，拟杆菌门的相对丰度会增加，而且拟杆菌的增加与体重减轻显著相关。另一方面，这些微生物的变化很可能不只是肥胖的结果，因为肥胖的表型可以通过移植肥胖相关的肠道微生物而转移。 生命早期是新陈代谢发育的关键窗口期，生命早期抗生素的使用可通过扰乱肠道菌群组成和代谢活动增加儿童肥胖的风险，并可对成年后的体重产生持久的影响。有趣的是，一些研究也发现，抗生素的使用，尤其是在生命早期，会增加结肠癌的风险。 由于肥胖与肠道菌群之间的联系以及肠道菌群在肿瘤发生中的作用，因此我们认为肠道菌群的变化可能是导致肥胖相关肿瘤发生的原因。 总之，过去20多年的研究发现，饮食和结肠癌是紧密相连的，而饮食决定了肠道菌群的组成，也就是说，你的饮食决定了哪些微生物可以在肠道内的生存和繁殖。同样，肠道内的某些微生物与炎症发生和癌症形成有关，而另一些微生物则可能预防它们的发生。换句话说，通过某些特殊的饮食可能可以预防结肠癌的发生，或者某些饮食也可能增加结肠癌的发生几率。 参考文献：Song, M. and A. T. Chan (2017). "Diet, Gut Microbiota, and Colorectal Cancer Prevention: A Review of Potential Mechanisms and Promising Targets for Future Research." Curr Colorectal Cancer Rep 13(6): 429-439. |
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