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心血管病免疫学研究的起源可以追溯到30年前。1985年Schultheiss等发现扩张型心肌病（DCM）患者抗心肌ANT自身抗体，1990年Levine等发现肿瘤坏死因子水平与心力衰竭加重有关，1996年Hoebeke J提出心肌蛋白与病毒蛋白同源性的分子模拟理论，随后展开了心血管病与炎症免疫的研究。心血管系统以往多关注血液循环功能，很少认为它和炎症、免疫有关。武汉协和医院扩张型心肌病免疫学研究始于1991年，1993年我们第一篇扩张型心肌病抗心肌抗体文章投《临床心血管病杂志》，审稿过程曲折，是武汉医学院免疫学专家龚非力教授认定了这一新生事物。 1 抗心肌自身抗体预测扩张型心肌病的预后 1996年Hoebeke应用分子模拟分析病毒蛋白与心肌蛋白具有高度同源性，推进了VCM 和DCM患者抗心肌抗体的研究。武汉协和医院廖玉华等1993年开始报道DCM患者存在抗心肌抗体及其致病机制，1999年报道病毒性心脏病肠病毒感染与抗ANT抗体检测高度一致性。2010年袁璟等发现Th17细胞在急性病毒性心肌炎患者辅助B细胞产生抗ANT抗体，Th2细胞在DCM患者辅助B细胞活化。猝死在DCM患者中很常见，可能和DCM患者体内的某些自身抗体有关。2011年廖玉华和肖华在DCM血清中发现了新型的抗L型钙通道抗体(CC-AAbs)，与抗体阴性组相比，抗体阳性组的室速发生率高（59％ vs24.4％, p=0.002），随访32±8月猝死率高（20.5％ vs 4.9％，p=0.045）；CC-AAbs引起室性心律失常和动作电位的变化，延长动作电位时程（APD）和早期后除极（EAD），并诱发室性心动过速和猝死。 阜外医院浦介麟等临床研究证实DCM组(1-受体抗体阳性具有CHF死亡和DCM猝死的独立预测价值。 2 细胞因子预测心肌炎演变扩张型心肌病 我们在国家十二五支持计划项目前瞻性观察性研究（Predict-DCM）中，发现VCM演变DCM为31.2％，血浆IL-4或IL-17持续升高可以预测VCM演变为DCM。柯萨奇B病毒引发病毒性心肌炎（VCM）演变为DCM，病毒感染引起T细胞亚群异常激活，诱导B细胞产生抗心肌抗体如抗ANT抗体、抗ß1-受体抗体、抗肌球蛋白重链（MHC）抗体和抗胆碱-2（M2）受体抗体等被公认为是免疫学标志物。 2010年袁璟和汪朝晖等发现急性病毒性心肌炎患者Th17细胞功能亢进，辅助B细胞产生抗心肌抗体，通过实验研究证实急性病毒性心肌炎小鼠模型IL-17促进病毒复制，IL-17单克隆抗体增加IFN-γ心肌表达并抑制病毒复制和B细胞增殖，产生抗ANT抗体；DCM患者Th２细胞功能亢进，辅助B细胞产生抗心肌抗体。增殖抑制试验比较扩张型心肌病患者和正常人群CD4+CD25highCD127 lowTreg细胞调节活性，发现DCM患者Treg细胞活性降低。AVMC患者Th1细胞/Th17细胞功能亢进，DCM患者循环调节性T细胞（Tregs）数目下降和抑制功能降低，T细胞亚群功能失衡介导心肌损伤和心力衰竭。 3 扩张型心肌病的免疫学治疗 国内外研究证实DCM的发病机制与自身免疫反应尤其是抗心肌自身抗体有关。中国十二五心肌炎心肌病研究证实抗β1-受体抗体和抗钙通道抗体在VCM演变为DCM患者检出率分别为97.3％和98.7％，基础研究证实DCM患者抗ß1-受体抗体和抗L型钙通道抗体引起心肌细胞钙电流增加和早期后除极，引发心肌细胞损害和室速。临床研究证实抗钙通道抗体增加DCM患者室速和猝死发生率。 ３.1 阻止抗体致病作用的治疗：DCM患者抗ß1-受体抗体和抗L型钙通道抗体的致病作用得到基础研究、临床随访观察和药物临床试验的充分证实，中国人的临床研究证明这两个自身抗体是DCM患者死亡和猝死的独立预测因子。国内外多中心随机临床试验（MDC、DiDi、ISDDC试验）和临床荟萃分析证实，在地高辛、利尿剂、ACEI、硝酸盐类等药物治疗基础上，与对照组相比，β受体阻滞剂进一步降低39％全因死亡风险，地尔硫卓进一步降低58％全因死亡风险和心衰再住院率。Yuji Nagatomo等前瞻性随机多中心临床研究（J-CHF）117例日本慢性心力衰竭患者抗ß1-受体抗体与不同剂量卡维地洛治疗，抗体阳性组56周治疗LVEF显著增加（p=0.05），抗体高滴度组LVEDV和LVEF显著改善（p＜0.005和p=0.04）；平均随访38±18月，主要终点（全因死亡和心血管住院）抗体阳性与阴性没有显著差异，但DCM亚组，主要终点事件抗体阴性组2.5mg比其他剂量治疗显著升高，抗体阳性组3种剂量没有差异，提示抗ß1-受体抗体存在与卡维地洛治疗慢性心衰获益有关。因此，药物阻止抗体致病作用的治疗推荐在DCM较早期阶段和抗ß1-受体抗体/抗L型钙通道抗体阳性患者应用，治疗目的是保护心肌。 ３.2 免疫吸附治疗：免疫吸附治疗研究始于1996年Wallukat等用Ig-Therasorb吸附清除抗ß1-受体抗体使DCM患者心功能明显改善。DCM患者血清可检测出多种抗心肌自身抗体，包括抗ANT抗体、抗ß1-受体抗体、抗肌球蛋白重链抗体、抗胆碱-2受体抗体和抗L型钙通道抗体可以存在同一患者。近20年免疫吸附和免疫球蛋白补充(IA/IgG)治疗DCM的模式逐渐成熟，已经开展了大量单中心小样本临床试验都获得良好结果，日本完成一项多心临床试验（10个中心44例患者进入随机）40例患者经过IA/IgG治疗后LVEF得到显著改善 (23.80.0074)均显著改善，亚组分析基线自身抗体积分高的患者LVEF显著改善，但对抗体低积分患者无效。IA/IgG治疗DCM患者心内膜蛋白质组学研究显示蛋白S100-A8、脂滴包被蛋白-4和激肽原-1是候选蛋白，接受者操作特性曲线(ROC)分析显示蛋白S100-A8 (AUC 0.92)对IA/IgG治疗预测心功能改善具有高敏感性和特异性。免疫吸附可用于DCM抗心肌抗体阳性患者清除抗心肌抗体的治疗。 3.3 免疫调节治疗：我们最近完成随机双盲安慰剂对照QLQX-DCM临床试验，应用芪力强心胶囊治疗新近诊断的DCM患者345例12个月，通过调节致炎症因子（降低IFN-γ、IL-17、TNF-α、IL-4）与抗炎症因子（增加IL-10）之间的失衡，产生良好的抗炎症效应和改善患者心功能。免疫调节治疗还需要继续探索。 综上所述，炎症和免疫在扩张型心肌病的发病中扮演非常重要的角色，武汉协和医院经过25年的扩张型心肌病免疫学研究，发现了抗L型钙通道抗体引起扩张型心肌病患者室速和猝死，证实了地尔硫卓能显著减少扩张型心肌病患者的死亡和心衰住院率，提出了扩张型心肌病的免疫学发病机制与治疗的新策略（见图）。未来仍有许多心血管病免疫学研究工作要完成。 |
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