【原】8月底PD1即将全国售卖，介绍三种高效低毒的PD1联合方案

PD1单抗opdivo和keytruda都已在国内获批上市，据悉，8月底opdivo即将在全国入驻医院药店。届时国内的患者朋友可以随手购买并广泛使用。关于PD1的临床使用，网络报道已经很多，相信常常学习的患者朋友一定有所认知。但也不掩饰地告知大家，PD1在后线患者治疗的有效率还是不够高，平均水平在百分之十几，这确实有点糟心，因此如何提高这个药的疗效是我们必须认真面对的现实。联合是其中重要解决方案，但是联合化疗带来的巨大不良AE使很多医患望而却步。那今天小编就为大家带来几个高效低毒的联合治疗方案。

方案一

PD1联合乐伐替尼攻占全癌种

乐伐替尼是一种多靶药物，近年来在肝癌的不俗成绩而被大家逐渐认知。下面看一下该方案获得的累累战绩。

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肝癌

pembrolizumab联合乐伐替尼治疗晚期肝癌的Ib期研究结果在今年ASCO大会上得以报道。

试验主要针对晚期不可手术的患者，分两个阶段，初始的毒性探索组，共6例患者纳入，其中4例为经索拉菲尼治疗的患者。后期进入扩展组，纳入24例患者，均为初治晚期肝癌患者。两组使用的剂量分别为乐伐替尼8mg或12mg/天+pem 200mg d1，q3w。乐伐替尼的具体选量主要根据体重决定，60kg以下的选择8mg，以上的选择12mg。

结果显示：扩展组（全是初治患者）ORR为35%，其中有1例患者完全缓解。剂量递增组ORR为66.7%。疾病控制率上，100%控制，无一例进展患者（PD=0）。HBV的患者同样获益。疗效持久，中位PFS为9.69个月。

不良AE上，3-4级不良反应发生率为54%。主要以高血压和AST升高为主，3级以上发生率分别为16.7%，耐受性可。

此方案已被部分医患朋友使用，我也接触过几个疗效不错的患者朋友。注意的是乐伐替尼的使用剂量是按体重划分。

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子宫内膜癌，获得FDA认可

近日，乐伐替尼联合K药治疗经治晚期或转移性非dMMR/MSI-H子宫内膜癌患者获得 FDA 突破性疗法认定。

该称号的认定是基于Study 111/KEYNOTE-146 试验Ib/II期研究结果。试验入组53名经治转移性子宫内膜癌患者，所有患者接受口服乐伐替尼20 mg，每日一次+静脉注射pembrolizumab 200mg，每3周一次。

结果显示：整体有效率ORR为47.2% (n = 25; 95% CI, 33.3-61.4)，包括3名CR患者及22名部分缓解PR患者。SD患者为19例，DCR高达83%，只有5名患者出现疾病进展。中位PFS为7.4个月。79.3%起效的患者疗效持续时间超过12个月。

在安全性上，70%患者（n=37）经历了 3级治疗相关不良事件，包括高血压（34%），腹泻（8%），疲乏（6%）。未观察到治疗相关4级不良事件发生。

基于如此高的有效率，晚期子宫内膜癌的患者可以考虑次方案的使用。当然在常见不良反应上要进行相应的提前控制。

当然也有人会问，单独使用K药可以吗？嗯，既往的试验得出了数据结果并不是很优秀，在2016年ASCO上整体患者的只有13%达到稳定。所以单药使用的话，仍然坚持PDL1阳性或是如上采用联合方案。

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肾癌

在一项I/II期临床研究中，采用pembrolizumab+乐伐替尼治疗晚期经治进展的肾癌患者。

结果显示：入组的30例患者整体有效率ORR为70%，疾病控制率达到96.7%。29例患者均出现肿瘤病灶的缩小。有效者疗效持续时间较长，中位DOR为18.4个月。按RECIST标准计算的中位PFS为18.0个月。

3-4级的AE为73.3%，主要以乐伐替尼引起的高血压、蛋白尿为主。73.3%的患者需要读四乐伐替尼进行减量。

方案二

PD1联合贝伐单抗

贝伐单抗（安维汀）是临床上常用的抗血管类单抗，在很多癌种中都可使用。它与PD1的联合也获得了不错的效果。

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肝癌

2018.7.14，瑞士罗氏集团今日宣布，TECENTRIQ® (atezolizumab) 联合安维汀®（贝伐珠单抗）获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，用于初始（一线）治疗晚期或转移性肝细胞癌（HCC）患者。

此次获批基于一项ASCO大会上公布的一项Ib 期研究的数据，结果显示：

• 中位随访 10.3 个月后，23 例疗效可评估患者中有 15 位 (65%) 观察到缓解（由独立审查机构根据 RECIST 第 1.1 版评估）。

• 所有亚组中都观察到了缓解，包括基于病因（病因学：乙肝、丙肝、非病毒）、地域（亚洲（不含日本）或日本/美国）、甲胎球蛋白基线水平（高/低）或肝脏外肿瘤扩散（是/否）。

• 研究者根据“实体肿瘤疗效评估标准” RECIST 第 1.1 版评估的结果显示，缓解率为 61%（23 例患者中有 14 例得到缓解）。

• 中位随访 10.3 个月后，中位无进展生存期 (PFS)、缓解持续时间 (DOR)、疾病进展时间 (TTP) 和总生存期 (OS) 均未达到。

• 在安全可评估患者（n=43）中，28% 的患者（n=12）经历了 3-4 级治疗相关不良事件，未观察到治疗相关 5 级不良事件发生。

• 研究过程中未发现超出各个药物既有安全性的新安全信号。

基于如此优秀的数据，III期试验IMbrave150研究已经在开展进行中。这种使用方法在肝癌还未出现过，期待。

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肾癌

在肾癌方面，罗氏已完成一项名为IMmotion 151，该研究探讨了Tecentriq联合贝伐单抗治疗肾癌，是一项全球临床3期试验。

此次试验纳入晚期或转移性肾细胞癌患者，分别采用Tecentriq+贝伐单抗或标准靶药索坦治疗。结果显示：在有PD-L1蛋白表达的患者中， 与舒尼替尼治疗相比，Tecentriq+贝伐单抗的方案能让患者疾病恶化或死亡风险降低26％(中位PFS：11.2个月vs 7.7个月; p =0.02)。具体数据将于2018年的泌尿生殖系统癌症研讨会上公布。

方案三

PD1联合尼拉帕尼

尼拉帕尼是针对DNA的靶向药物，用于BRCA突变或铂类化疗敏感的卵巢癌和三阴乳癌中。小编一直觉得这个药是一个化疗型的靶向药物。曾经也有PD1联合PARP抑制剂的药物试验。

2018SGO大会上报道了I/II期TOPACIO研究结果。TOPACIO研究探讨了PARP抑制剂niraparib联合抗PD-1单抗pembrolizumab治疗经治卵巢癌患者的疗效。

所有患者接受口服niraparib（200mg，qd）联合 pembrolizumab（200mg，iv，d1，q21d）治疗。该研究包括铂类继发耐药或原发耐药的卵巢癌患者和三阴性乳腺癌患者两个队列。

在60例可以进行疗效评价的患者中，ORR（包括CR和PR）为25%，包含2例CR的患者；DCR（CR+PR+SD）为68%。

亚组分析显示，该方案的疗效与标志物的状态无关，针对46例生物标志物选择患者的分析发现，联合疗法在BRCA突变患者中的ORR约为29%（2/7），同源重组缺陷（HRD）阳性患者27%（4/15），BRCA野生型患者为26%（9/34），HRD阴性患者29%（7/24）。

与铂类是否耐药也无关，在29例铂类耐药患者中，联合方案的ORR为24%，DCR为72%。在17例铂类难治性患者中，ORR为24%，DCR为59%。

Niraparib联合pembrolizumab方案的耐受性较好，最常见的3/4级副作用包括贫血（19%）、血小板减少（9%）、中性粒细胞减少（6%）和疲劳（4%）。

其他

PD1联合各种靶向药物，以多靶为主

除上述介绍的三种方案外，PD1与卡博替尼、阿昔替尼、国产阿帕替尼都有联合试验在开展，初期结果可见下，都达到不错的有效率和疾病控制率。不良AE比较固定，临床管理性强。

仅以此文助力国内PD1的临床使用，愿所有肿瘤患者能从新型治疗中获益！

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