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中华国际医学交流基金会2017年神经介入学术交流项目《神经介入资讯》 翻译：吴培 校译：史怀璋 哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科 未破裂颅内动静脉畸形随机临床试验（A Randomized Trial of Unruptured Brain Arteriovenous Malformations, ARUBA）是国际上首个针对未破裂颅内动静脉畸形开展的随机对照研究。本文通过对受试患者神经功能预后的中期随访（平均3年），拟比较药物治疗和手术干预对疾病的治疗效果。 该研究为非双盲的随机对照平行设计试验，其纳入标准为年龄大于18岁伴未破裂AVM患者。排除标准为既往有出血病史的AVM患者；既往接受过任何治疗的AVM患者及AVM不适宜完全消除的患者（具体由所在中心评定）。其试验的最初目的是对比单纯药物保守治疗和手术干预对未破裂AVM的疗效，以期为今后该疾病的治疗提供理论依据。其主要判定指标（不良事件）是患者死亡或发生症状性卒中（mRS评分≥2）。该试验于2007年4月启动，于2013年4月提前终止，原因是安全委员会评估手术治疗的危险性较患者自然病史明显增高，患者无法从中获益。本文是对其中期随访结果的公布，以期消除随访时间不足对两种治疗方式疗效的影响。 研究组通过对223例受试患者的中期随访（中位随访时间33.3个月，四分位范围16.3~49.8个月）发现，手术干预组较药物治疗组患者更易出现不良事件。在此基础上，研究组对试验数据进行二次分析，将部分本应接受手术治疗而因各种原因未接受手术的患者重新归入药物治疗组并定义为实际药物治疗组，结果发现实际药物治疗组患者不良事件发生率仍低于实际治疗组（P<0.001）见（表1）。此外研究者还发现，在药物治疗组中，患者不良事件的发生率与患者的Spetzler-Martin分级无关；而在手术治疗组中，随着Spetzler-Martin分级的升高，患者不良事件的发生率亦明显升高（P<0.001）见（表2）。 在此基础上，研究组得出结论，无论是随机药物治疗组还是实际药物治疗组，其中期随访（3年）结果证实药物治疗效果优于手术干预组，即手术干预较药物治疗增加未破裂动静脉畸形患者致死致残的风险。此外，研究者还得出结论，药物治疗组的神经功能缺损严重程度更低，且与患者的SpetzlerMartin分级不相关。 ▲专家点评（史怀璋：哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科） 未破裂颅内动静脉畸形的治疗——任重道远 颅内动静脉畸形是临床常见的脑血管病，文献报道其发病率为0.001%~0.5%，针对破裂的颅内动静脉畸形患者，考虑到其出血后第一年内存在较高的再出血风险（约6%~8%），目前国内外均推荐手术干预。然而对于未破裂动静脉畸形，尤其是无症状AVM，究竟是否需要治疗，采用何种方式治疗仍是存在争议的问题。 ARUBA试验是国际上首个多中心临床随机对照试验，共涉及9个国家39个临床中心。试验的目的是验证对于患有未破裂AVM的患者，究竟何种治疗方式能够使患者更加获益。该试验得出结论对于未破裂AVM保守治疗优于手术干预，本文作为该试验的中期随访结果，同样支持这一结论。然而，该试验结果自2014年发表以来，因其试验设计存在一定缺陷而饱受质疑。首先是样本量过少导致统计效能下降的问题，该研究最初依据统计学推算需入选患者800例，后因入组困难将总量降至400例，然而，最终仅纳入223例，其样本量明显对统计结果产生影响。其次，各中心术者经验对试验结果同样存在影响。试验最初要求参于中心每年均能处理10例以上AVM病例，然而截至实验结束，有10个中心患者入组量均为1例，使得上述中心的入选资质受到质疑。这也从侧面解释了为什么目前国际上多个针对未破裂AVM的临床试验手术并发症发生率均低于ARUBA试验。另外，关于手术方式的选择。ARBUA试验中2/3患者AVM为Sperzler分级Ⅰ、Ⅱ级。对于此类患者显微手术切除仍是目前推荐的治疗方式。但在ARUBA试验中，手术组中仅4%（5/114）接受了单纯显微手术治疗，10%（12/114）接受了显微手术联合介入及放射治疗。正确的手术方式与患者预后存在着直接的影响，在本文中研究组同样发现Sperzler-Martin分级Ⅰ级的患者中，药物治疗组和手术干预组患者的预后无统计学差异。最后，ARUBA试验的入选标准过于严格。ARBUA试验要求患者年龄≥18岁，既往未接受过任何方式的治疗，并且要求排除部分不适宜处理的AVM。其忽略了三个高危人群：儿童AVM患者、未破裂AVM但接受辅助治疗的人群、不适宜处理的AVM人群。上述患者往往伴有较高的出血率，必然会影响随访结果。 未破裂AVM究竟是否需要治疗，其根本在于患者自然病史出血风险和手术风险哪个更高。目前，包括栓塞材料、栓塞导管、新技术等一系列因素的不断进步，使得AVM的治疗变得日新月异。但是，由于AVM疾病本身解剖学和生理学的特殊性，其往往需要多方式联合治疗，同时要制定个体化的治疗方案。ARUBA试验尽管没能给出一个令人满意的答案，但是同样警示临床医生在治疗前更应仔细评估患者自然病史和手术的风险，选择最佳的治疗方案。 点评专家简介：史怀璋，教授、博士生导师、主任医师、博士。1993年毕业于哈尔滨医科大学，2003年获哈尔滨医科大学外科学博士学位并留校工作至今。2005~2006年于北京宣武医院进修学习脑血管病介入治疗，2006年赴美国Iowa大学神经介入中心任访问学者，2014年赴美国克利夫兰医学中心任访问学者。现任哈医大一院神经外科三病房主任、中国卒中协会理事、中国医师协会神经介入专业委员会副主委，中华医学会神经外科分会神经介入学组副组长，中国医师协会神经外科分会委员、中国老年学会心脑血管病分会常委、黑龙江省医师协会神经外科分会神经介入学组组长、黑龙江省医师协会神经外科分会秘书、《中国脑血管病杂志》编委、卫生部脑卒中筛查与防治工程全国中青年专家、黑龙江省级领军人才梯队后备带头人。擅长脑血管疾病的外科治疗，尤其专长于脑动脉瘤、脑动脉狭窄、脑动静脉畸形、静脉窦血栓、硬脑膜动静脉瘘、脑梗死、脑出血等疾病的介入及手术治疗。目前已完成血管疾病手术数千例。参与承担国家十二五课题两项，发表文章数十篇。培养硕士研究生二十余名，博士研究生七名。 文章来源：Mohr JP, et al. Functional Impairments for Outcomes in a Randomized Trial of Unruptured Brain AVMs. Neurology. 2017;89:1-8 |
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