核苷类抗乙肝病毒药物 十几年以来，自从应用核苷类似物（Nucleoside Analogue，一类乙肝抗病毒药物的统称，常见有恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定等有效成分，以下简称为NA）抗病毒以来，无数慢性乙肝患者受益。 然而，NA抗病毒虽然有效，究竟要服用多久？它毕竟是药，而不是保健品，更不是补品。“乙友”们心里还是有个小疙瘩的：它能停吗？它会不会有副作用？也会想：长期服用它，为我带来的好处是否一定能超过副作用？ 控制乙肝发作，减少发展到肝硬化、肝癌等的几率，这是乙肝的治疗目标，也是许多病友坚持长期服用核苷类似物抗乙肝病毒治疗的重要原因！ 谁都不想长期吃药，但是，停药导致乙肝复发，肝脏损害就会进展，离肝硬化会更近一步，这显然违背了治疗的目标。 以前无数人有过的血的教训——停药后，病情恶化，甚至以丢掉生命为代价。 不过，如果停药后，乙肝复发的几率非常低，这时候是可以停药的。 所以，关键在于——什么时候停药复发率会低？ 1 乙肝复发的主要原因是什么？ cccDNA是HBV复制的基础，是慢性乙肝停药后出现复发的主要原因。 即使两对半检查结果中只有乙肝C抗体单阳性，化疗或免疫抑制剂都可以诱发病毒被激活，进而导致乙肝发作。 所以，乙肝病毒的cccDNA如同敌人的病毒巢穴，只要根基仍在，停药休战只会养虎为患。 2 如何控制乙肝复发？ 乙肝停药发作过程是酱紫的！（沿图中红色路径） 策略1：通过药物直接清除cccDNA 然而，目前没有能清除cccDNA的药物。因此，这条路走不通。 策略2：耗竭cccDNA 通过长期使用核苷类似物，耗竭HBV-cccDNA。 策略3：增强抗乙肝病毒免疫力 HBV难以清除的原因是cccDNA在肝细胞内难以清除。 因此，医学家们推测最终乙肝的治愈，依靠机体抗乙肝病毒免疫力的增强才可能完成。 实例：长效干扰素，可以在8%左右比例人群中实现HBsAg转阴，达到临床治愈。其作用机制是增强机体抗病毒免疫力的策略。 其他更有效的增强抗HBV免疫力方法，目前还在研究中。 总结：如上图所示，策略2是控制乙肝复发目前可行的方法。 不过，也存在这样的患者案例，经过医生判断策略3有效，就可以弃用策略2，停用核苷类似物。在策略3（增强抗HBV免疫力）能有效控制cccDNA复制的前提下，乙肝就不会复发。 3 增强抗乙肝病毒免疫力策略 有效抗乙肝病毒免疫水平，包含了人体免疫力的正负两个方向。 正向免疫力：主动攻击HBV的免疫力，即清除HBV的免疫水平，如T细胞，DC，B细胞免疫等。 负向免疫力：抑制攻击HBV行为的免疫力，或者说是由HBV诱导的用来保护HBV的力量。如PD-1表达，抑制性T细胞活性等。 健康人体中者两种力量是均衡的，以确保在HBV入侵时，能摧毁HBV，消灭HBV。 慢性HBV感染时，正向、负向免疫力相互消长。 大量HBV存在时，正向免疫力不够，负向免疫力较强，所以，HBV感染得以持续。 健康人体中者两种力量是均衡的，以确保在HBV入侵时，能摧毁HBV，消灭HBV。 使用核苷类似物抗病毒治疗后，随着体内HBV大量被清除，正向免疫力不断增强；残留的cccDNA越来越少，逐渐耗竭，负向免疫力在不断下降。 当这两种免疫力达到平衡时，cccDNA的复制就会被抑制。这种平衡，肝病学家们称之为“免疫控制”。HBsAg抗原转阴，被认为是目前最高级别的“免疫控制”，这时候，停用核苷类似物，乙肝不会复发。 HBsAg抗原是cccDNA的旗帜，这面旗帜如果倒下了——HBsAg转阴，标志cccDNA复制被控制。 4 结语 随着核苷类似物治疗时间延长，人体抗病毒免疫力会逐渐增强，最终与cccDNA的复制达到平衡，乙肝病情才会长期稳定，不复发。 因此，只有在“免疫控制”时期，才可以停药，最好的停药时机是HBsAg抗原转阴后。 |
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