【指南解读】2017年新生儿急性呼吸窘迫综合征蒙特勒诊断标准解读

本文刊于：中华儿科杂志, 2018,56(8) : 571-574

作者：郭静雨 陈龙 史源

单位：重庆医科大学附属儿童医院新生儿科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 儿科学重庆市重点实验室

新生儿急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是一种严重威胁新生儿生命的呼吸危重症，其主要临床表现为不同程度的低氧血症，双肺弥漫性透光度下降，炎性渗出伴肺顺应性下降^[1]。一项既往研究将新生儿呼吸系统疾病分为五类：新生儿呼吸窘迫综合征、暂时性呼吸增快、胎粪吸入综合征、新生儿肺炎、非典型呼吸系统疾病；其中，非典型呼吸系统疾病的发病率约为28.8%^[2]。根据国际新生儿ARDS多中心研究中期报告，新生儿ARDS病死率大约为20%。尽管成人和儿童ARDS诊断标准[柏林标准^[3]、小儿急性肺损伤的共识会议（PALICC）标准^[4]]加深了临床医师对于ARDS的认识，但由于新生儿ARDS发病的特殊性，其起病诱因、临床过程需要进一步明确，诊断和治疗方案依然不规范。为了促进新生儿ARDS的临床和基础研究，并实质性降低新生儿ARDS发病率和病死率。在欧洲儿童与新生儿重症监护协会（ESPNIC）和欧洲儿童研究协会（ESPR）的支持下，新生儿ARDS国际性多中心多学科协作组于2014年1月成立。该协作组由具有丰富经验的12位专家组成，其目的是：分析已经发表的ARDS相关文献，并在此基础上制定初步的新生儿ARDS诊断标准；测试新建立的新生儿ARDS诊断标准在新生儿ARDS中的适用性。2017年8月，ARDS诊断标准经过3年多的多轮次会议讨论，最终全文通过Lancet Respiratory Medicine正式发布（以下简称ARDS蒙特勒诊断标准）^[1]。为了与既往成人和儿童ARDS诊断标准衔接，ARDS蒙特勒诊断标准也采用了相应的基本标准：（1）急性起病；（2）氧合障碍伴随残气量下降，需要正压通气以利于肺复张；（3）肺水肿引起的呼吸衰竭不能完全由心力衰竭来解释；（4）胸X线片提示双肺弥漫性透光度下降。在这些基本标准的基础上，为了方便临床医师理解和应用这个标准，蒙特勒诊断标准重点强调了10个需要注意的问题，现对其进行解读。

一、关于临床损伤因素的认定

新生儿ARDS并不局限于由围产期因素引起，其他引起成人或儿童ARDS的因素也可能诱发新生儿ARDS。根据国际新生儿ARDS多中心研究中期报告，脓毒血症仍然是ARDS最重要的病因，其次是吸入相关肺损伤（以胎粪吸入最多）、新生儿肺炎。根据既往的文献报道^[1,5,6,7]，以下几种新生儿呼吸衰竭被认为符合ARDS蒙特勒诊断标准：胎粪、胆汁、羊水、血液、乳汁吸入，肺出血，感染性或者胆汁性肺炎。此外，肺外器官损伤引起的系统性炎症反应导致的呼吸衰竭也被认为符合ARDS蒙特勒诊断标准，如早发型、晚发型败血症，胎儿炎症，围产期窒息以及新生儿坏死性小肠结肠炎等。此外，较少见的因素有外伤、心脏手术、大量输注血制品、溺水等。总结有关可能引起新生儿ARDS的临床损伤因素如下：（1）直接损伤因素：严重肺部感染，严重肺液吸收障碍，肺出血，不适当的呼吸支持，低氧血症，氧中毒，胎粪、胃内容物、血性羊水吸入，呛奶，溺水，有毒气体吸入和肺部挫伤等；（2）间接损伤因素：败血症，坏死性小肠结肠炎，窒息，寒冷损伤，脑损伤，低血压，输血、换血，体外循环，弥漫性血管内凝血，频繁呼吸暂停，创伤和心脏手术等。

二、关于新生儿ARDS蒙特勒诊断标准中适用年龄的认定

根据新生儿ARDS蒙特勒诊断标准，出生胎龄小于40周（包括早产儿）的新生儿，其计算时间为从出生到矫正胎龄44周；出生胎龄≥40周的新生儿则是从出生到出生后4周。对于相应年龄段的新生儿（早产儿），如果病程中反复出现症状（次数不限），只要符合相应时间范围，均适用于ARDS蒙特勒诊断标准。如胎龄28周早产儿在出生后2、3、4月龄（即胎龄36、40、44周）再次出现感染等其他因素所致的呼吸窘迫表现，则依然适用于ARDS蒙特勒诊断标准。对于出生胎龄≥40周的新生儿，如果在出生后4周内出现ARDS症状，无论出现次数多少，均符合新生儿ARDS蒙特勒诊断标准。

三、关于早产儿如何鉴别新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）和ARDS

对于出生24 h后开始出现或者反复加重的呼吸窘迫，如果符合新生儿ARDS蒙特勒标准，则可以给予相应诊断。对于诊断NRDS必须满足：生后24 h内出现的呼吸窘迫，对表面活性剂（胸X线片证实较使用表面活性剂之前有好转，或者临床上未拍胸X线片的情况下，能够有效地降低呼吸机参数）和肺复张治疗反应良好；其他非必需标准包括肺部影像学证据和（或）板层小体计数≤30×10⁹/L。然而，对于早产儿，特别是24 h内出现的呼吸窘迫，除了需要考虑NRDS以外，还需要考虑潜在的ARDS，表1可供鉴别。特别需要说明的是，如果两者的特征均具备或者部分具备，临床医师需要考虑二者同时存在的可能。

四、关于如何排除类似ARDS表现的表面活性剂相关的遗传缺陷

由于新生儿的特殊性，对于一些NRDS和ARDS治疗无反应或效果不佳的新生儿需要进一步排除表面活性剂相关的遗传缺陷的可能性，此时需要行相关遗传检查。Gupta和Zheng^[8]认为遗传检查可在以下情况下进行：（1）家族既往新生儿有类似临床表现、死亡、证实的相关遗传缺陷；（2）表面活性物质剂量足够，治疗效果仍不佳；（3）出生胎龄36周以上新生儿发生无诱因的病情反复恶化等。此外，当胸部CT提示全肺弥漫病变，肺活检提示肺泡蛋白沉积症、板层小体缺乏或异常时也推荐行基因检测。对于仅存在呼吸窘迫等肺部表现时，可优先检测SP-A、SP-B和ABCA3基因；若伴甲状腺功能减低、运动异常等肺外表型者，可优先检测NKX2-1基因^[9]。目前普遍认为肺泡表面活性物质相关的遗传缺陷以ABCA3基因最常见，其突变可以影响ATP结合盒转运蛋白A3的锚定、脂质的转运及诱发其他肺间质性疾病^[10]。常见的可以引起类似ARDS表现的肺表面活性剂相关遗传缺陷如表2^{[9,11,12,13,14]}。其他相关的研究还包括SP-A，SP-D，与甲状腺转录因子（TTF）-1启动子活性相关的肝细胞核因子（HNF）-3、Sp1、Sp3、GATA-6和HOXB3转录因子，可促进TTF-1表达的糖皮质激素、cAMP、转化生长因子（TGF）-β，可抑制肺细胞TTF-1 DNA结合活性的TGF-α和神经酰胺等^[11,12]。

五、关于ARDS严重程度量化评估

氧合指数、氧指数和氧饱和度指数的概念。目前国内对于氧合指数和氧指数的应用常常有混淆之处。'2015年版'儿童急性呼吸窘迫综合征：儿童急性肺损伤会议共识推荐’指南解读^[15]'对于氧合指数、氧指数的概念给予了相关定义：氧合指数（P/F）=血氧分压（PaO₂）/吸入氧浓度（FiO₂），氧指数（oxygenation index，OI）=FiO₂×平均气道压（Paw）×100/PaO₂，脉氧饱和度指数（oxygen saturation index，OSI）=FiO₂×Paw×100/SpO₂。下述内容中所涉及的相关概念与此指南解读一致。

ARDS蒙特勒标准的氧合障碍标准与PALICC标准一致。ARDS蒙特勒诊断标准采用了更加简单化处理，即无论采用何种呼吸支持手段，新生儿ARDS氧合障碍及ARDS病情严重程度优先用氧指数评估。其原因在于：（1）氧合指数受呼吸机压力参数变化的影响较大；（2）应用氧合指数的过程中需要考虑PEEP值，而新生儿通气过程中常常使用的高频振荡通气无法有效获取PEEP值。表3为成人、儿童和新生儿ARDS诊断标准中ARDS严重程度量化评估指标对比分析。在ARDS蒙特勒标准中，氧指数阈值：轻度ARDS氧指数为4.0~7.9；中度ARDS氧指数为8.0~15.9；重度ARDS氧指数为16.0以上。考虑到新生儿通气缺乏规范化标准，高频振荡通气在新生儿中使用普遍，蒙特勒标准未推荐柏林标准中的氧合指数作为诊断标准^[16]。对于有创通气的新生儿来说，Paw可以通过数据监测直接读取。对于无创呼吸支持治疗的新生儿，获得Paw则比较困难。此种情况下，Paw的估计只能在呼吸道泄漏最小化时进行，这可以通过在颌部施加压力并使用适当大小的鼻塞来实现。此外，计算氧指数也需要考虑呼吸道泄漏最小时的稳定动脉血气分析，但是对于何时抽血查动脉血气分析以及下颌加压多长时间后动脉血气分析能够稳定，蒙特勒诊断标准并没有给出相应的规定。我们的理解是下颌加压只用于计算Paw，抽取血的时间不做相应规定。同时，在临床工作中，新生儿获得动脉样本通常比较困难；依据蒙特勒诊断标准，这种情况下经皮氧分压（TcPO₂）可作为一种替代。TcPO₂与动脉氧分压有较好的相关性，并且可以实现持续检测、反映患儿血氧分压动态变化，还能避免频繁有创操作的感染、医源性贫血等风险。因此，TcPO₂可以在缺少动脉血的情况下用于计算氧指数。但应注意在严重循环障碍、低血压、低体温、使用血管活性药物以及存在严重水肿时，可能出现TcPO₂、PaO₂差异较大；TcPO₂测定存在局部皮肤烧伤、压力损伤风险^[17]。对于存在持续性肺动脉高压（PPHN）和动脉导管未闭的新生儿，则可以用导管前PaO₂计算氧指数。

此外，不同于PALICC标准，蒙特勒诊断标准不推荐氧饱和指数作诊断标准，其理由为：新生儿血红蛋白浓度变化大，存在血红蛋白种类转换，可能有频繁输血治疗，目标氧饱和度不确定等因素可影响氧解离曲线和临床病情评估。

六、关于新生儿PPHN的诊断

新生儿ARDS本身是一个综合征而不是一个具体的疾病。因此，诊断ARDS的同时也可以诊断同时存在的其他并发症和（或）伴发症。PPHN是许多新生儿疾病引起的ARDS中的一种常见并发症（如胎粪吸入性肺炎、围产期窒息、脓毒症或先天性肺炎）。与儿童和成人ARDS和肺动脉高压类似，PPHN可以通过肺内外分流进一步恶化新生儿ARDS引起的低氧血症。PPHN的存在并不影响新生儿ARDS的诊断。与此类似，对于长时间正压通气的早产儿来说，新生儿ARDS的诊断也并不影响支气管肺发育不良（BPD）诊断。

七、关于如何鉴别心源性肺水肿和新生儿ARDS

同成人和儿童ARDS的诊断类似，新生儿ARDS的诊断也需要排除心源性肺水肿。ARDS的临床表现与心源性因素所致肺水肿有许多相似之处,但也有一些明显的区别，二者的鉴别要点见表4。特别需要说明的是，如果两者的特征均具备或者部分具备，临床医师需要考虑二者有同时存在的可能。

蒙特勒标准着重于新生儿ARDS诊断标准的制定，没有对治疗、护理、预后等进行具体探讨。PALICC标准不以年龄为限制，有关于疾病监测、治疗、护理的推荐，但存在不适用于新生儿的指标和技术，如SpO₂评估氧合障碍、肺顺应性测定、双向气道正压通气^[1]；此外需考虑到新生儿潮气量小，呼吸频率高，易发生小气道呼吸阻力增加等生理条件决定了辅助呼吸参数的特殊性^[1]，新生儿危重症护理依据体重不同有特殊要求等。规范的新生儿ARDS治疗方案仍待探索。随着对新生儿ARDS发病机制理解的加深，治疗策略的不断优化，相信其诊治标准将会相应更新，以期降低新生儿ARDS发病率、病死率，进一步改善近期和远期的不良预后，更有力地呵护新生儿这一脆弱的群体。

   参考文献（略）