高频振荡通气在新生儿、儿童和成人中仍有作用吗？（上）

高频振荡通气在新生儿、儿童和成人中仍有作用吗？（上）

摘要

呼吸疾病重症患者通常需要机械通气，小潮气量通气已成为治疗的主要方法，但传统的通气方式可能无法实现充分的气体交换。为了达到气体交换和减轻肺损伤的目的，通常可进行将小潮气量与持续平均气道压耦合的高频通气。本文介绍了高频振荡通气的生理学原理，回顾了现有关于高频振荡通气使用的数据，并提供其策略和方法。

关键词：急性呼吸窘迫综合征 高频率 高频振荡通气 机械通气 儿科 呼吸机相关性肺损伤

对于所有年龄段的重症患者，通常需要机械通气维持氧合和通气，同时争取到从各种呼吸疾病中恢复的时间。虽然机械通气可以挽救生命，但已被证实会引起严重的继发性损伤，即呼吸机相关性肺损伤(VILI)。人们已经尝试许多方法来减轻VILI，但缺乏确切的数据来证明任何特定的呼吸机模式能改善结果。虽然没有数据支持特定的呼吸机模式，但限制潮气量和平台压已成为改善ARDS患者预后的主要手段，并已成为成人和儿童重症监护病房的标准治疗。

在潮气量较低的情况下，改善预后和减轻VILI为高频通气(HFV)的使用提供了部分依据。HFV采用肺开放策略，通过联合持续平均气道压(MAP)和小潮气量，避免肺泡塌陷和重新开放。这种方法可能通过调整MAP来优化肺容量，从而使VILI最小化。HFV的各种类型包括高频气流阻断、高频正压通气、高频喷射通气和高频振荡通气(HFOV)，而HFOV是应用最广泛的一种。本综述重点讨论HFOV生理学原理，回顾现有使用HFOV的数据，重点关注过去十年的使用情况，并提供这种通气模式的策略。

HFOV生理学基础

为了减轻VILI并优化气体交换，传统的机械通气策略通常针对肺压力-容量曲线的上拐点和下拐点之间的安全区域(图1)。在肺损伤中，肺顺应性差和气体交换障碍可能使常频通气（CMV）无法达到这些目标。在这种情况下，HFOV使用持续的MAP和小潮气量来改善肺泡的开放，同时允许在肺不张和肺泡过度膨胀之间的安全区域进行气体交换。

HFOV具有优化气体交换的潜力，同时也可以通过多种机制减轻VILI。大潮气量(容积伤)可以增加血管滤过压，产生毛细血管内皮细胞、上皮细胞和基底膜应力断裂，导致肺破裂。机械损伤会导致液体、蛋白质和血液渗入组织和浆膜腔，或者导致空气泄漏到组织间隙。由于潮气量小于生理死腔量，HFOV可能通过减少任何单个肺泡的潮气量来减少容量伤。肺的生理死腔由解剖死腔(将气体输送至肺泡的气道部分）和肺泡死腔(肺泡体积很少或没有血液流过其相邻的肺毛细血管)组成。HFOV中持续的MAP可减少高吸气峰压造成的气压伤。

当肺泡在呼气末达到临界闭合容积时，肺泡塌陷后在吸气时再次打开。肺泡萎陷和重新开放的重复循环产生足够强的剪切力造成损伤(剪切伤)。HFOV提供的潮气量很小(1-3ml/kg)，接近解剖死腔(-2ml/kg)，并且使用的速率超过正常的呼吸频率(180-600次/分)，允许肺泡复张。设置的MAP周围空气振荡，可使不张（含气不全）的肺复张，并在安全区的上端(接近过度膨胀)进行通气。因此在保持“肺开放”的同时避免过度膨胀和萎陷。通过升高MAP维持肺供血可以避免重复开闭直接减少肺不张。Bauer和 Brucker用一个透明的体外人肺模型证明了这一现象，研究不同频率对肺塌陷区域再开放的影响。研究表明，在恒定的潮气量下，较高的通气频率提高了肺塌陷区成功重新开放的可能性，从而导致肺内的空气分布更加均匀。

机械通气患者通过炎症细胞因子和血小板活化因子、血栓素等化学介质的存在而表现为炎症性损伤，这些炎症因子和化学介质在高的气道压力或大潮气量通气时升高，其释放可以通过对毛细血管内皮和肺泡上皮的损伤(生物伤)，进一步增强ARDS的病理生理变化，也可能参与多器官功能障碍的发展。

这些潜在的HFOV的生理益处已经被一些动物模型证实。这些动物模型显示了HFOV对氧合、肺顺应性、肺组织炎症的减轻以及小气道和肺泡病理变化的有益作用。Imai等人在盐水灌洗诱导肺损伤的兔模型中发现，与使用可变的PEEP和潮气量的传统通气策略相比，HFOV处理的动物中性粒细胞浸润和TNF-a的生成减少。在另一个兔模型中，灌洗诱导肺损伤的动物随机分组接受不同水平PEEP的CMV 或HFOV治疗4h。无论是高或低的PEEP，HFOV通气组肺组织炎症均较CMV通气组轻，气管液蛋白、TNF-a、肺白细胞淤积减少。研究中HFOV组的氧合也改善了。deLemos等报道随机将19只患有肺透明膜病的狒狒接受HFOV或CMV治疗，与CMV组相比，HFOV启动后3小时内动脉/肺泡氧比值显著升高，吸入氧浓度(FiO2)比例显著降低。CMV组的11只动物中有5只在通气开始后48小时内死于气漏，而HFOV组则为0只。在一项用HFOV或CMV治疗8h的灌洗诱导肺损伤仔猪的研究中，也观察到氧分压(PaO 2)的改善。通过利用小潮气量和维持肺开放的策略，HFOV有可能减轻VILI。

气体交换原则

在HFOV中，潮气量低于生理死腔，导致每次呼吸时肺泡充盈和排空减少，因此不适用正常的气体交换原则。HFOV利用了几种气体交换机制，包括泰勒弥散、对流弥散、直接肺泡通气、旁路通气、肺泡间摆动式反复充气（Pendelluft）、增强分子扩散和心源性混合（图2）。这些机制通过不同肺区域协同工作，不同机制发生在不同水平的肺单位，如下所述。

在大气道中，会发生泰勒弥散和对流扩散。泰勒弥散是指将气柱初始平面转化为抛物曲面，使其具有更大的混合和扩散。柱中心的运动速度比外部区域要快，这使得新鲜气体可以扩散到肺泡。在对流弥散中，当气柱达到分叉时，湍流代替了层流混合，导致了气体分子的弥散。

在近端肺泡，以大流量直接通气为主。小潮气量直接到达肺的这一部分，与传统的通气方式非常相似。在肺泡和较小的外周气道中，肺泡间摆动式反复充气（Pendelluft）、旁路通气、增强分子扩散和心源性混合在气体交换中起主要作用。Pendelluft是指在呼气和吸气时，顺应性不同的肺单位之间不同步的填充和排空，发生气体混合以达到气体平衡。Kohn孔允许通过肺泡间连接进行侧支通气。血管床中心脏引起的压力变化和通过肺泡毛细血管膜气体的被动扩散也有助于气体交换。

最近的几项研究已经开始进一步探索HFOV中的流体动力学和气体输送的机制。这些研究对于提高HFOV利用率、安全性和优化具有重要意义。

临床结果-新生儿

HFOV已经使用了30多年，在新生儿疾病中经过了最严格的评估，通过几项随机对照试验将HFOV与其他通气方式进行了比较。早期研究表明，与CMV相比，HFOV应用可显著降低早产儿慢性肺病(CLD)的发生。Courtney等人证明随机分配给HFOV的婴儿比接受CMV的婴儿更早成功拔管。这些研究还表明纠正胎龄36周的早产儿对氧的需求显著降低。最近，Vento等随机选取42名早产儿，在出生后30分钟内接受HFOV或CMV治疗。HFOV组较少患者需要重复使用肺表面活性物质，而且在生后前6天内动态肺顺应性得到改善。HFOV患者前6天氧合指数(OI)均降低，第1、3天均有统计学意义。HFOV组患者拔管时间早于CMV组，但差异无统计学意义。相比之下，在中、重度呼吸衰竭的足月和近足月婴儿中，与CMV相比，2005年199名婴儿的RCT显示，HFOV没有优势。本研究中两组患者CLD发生率及机械通气时间也无明显差异 。

关于HFOV引起炎症反应的数据也不一致。Sarafidis等人证实了HFOV和CMV治疗的早产儿促炎标志物IL-6显示出类似的升高。而Lista等提示HFOV治疗的炎症标志物升高高于CMV治疗患者。与CMV相比，胎龄不足30周使用HFOV的患儿炎症标志物IL-1、IL - 8、IL - 10较低，提示通气后肺的炎症反应降低。

研究还评估了HFOV在新生儿特定疾病过程中的应用。在患有肺透明膜病的新生儿中，与CMV相比，HFOV使用有几个优点。接受HFOV治疗的患者证实在使用后6小时和24小时氧合得到改善，FiO2和OI降低，住院时间缩短。两组患者生存率相似。最近的一项针对出生时重度ARDS早产儿的RCT研究表明，接受HFOV治疗的患者机械通气时间和住院时间较短，对肺表面活性物质的需求减少。目前正在进行的一项研究，即VICI试验，评估了HFOV 与CMV在先天性膈疝婴儿中的应用。

在预后方面，Sun等人还报道了他们RCT的患者随访18个月，结果显示，与CMV相比，HFOV治疗的患者死亡率、神经功能障碍和支气管肺发育不良( BPD)的发生率较低。2014年，Zivanovic等人对之前参加RCT的青少年进行了随访调查，比较出生时使用HFOV与CMV，使用HFOV的患者用力呼气量、用力肺活量、呼气峰流量和弥散能力均有改善。与CMV组相比，这些患者的学校表现也有所改善。

新生儿群体是独特的，这一组对当前HFOV文献的解释是具有挑战性的。目前可获得的数据在研究人群、诊断、HFOV治疗时机和重要的联合干预(如肺表面活性物质)方面存在差异。2007年Cochrane综述比较了15项研究，3585名新生儿进行HFOV或CMV治疗，发现新生儿28-30天死亡率没有影响。这些结果在所有15项研究和不同的亚组分析中是一致的。HFOV对CLD的影响是不一致的，仅表现为临界减少。在亚组分析中，HFOV的高容量策略(高MAP、肺复张和MAP下撤机前FiO2)与CLD的显著下降相关。与没有肺保护通气策略的CMV相比，使用1:2吸呼比的HFOV治疗患者发生CLD也显著降低。这项荟萃分析也证实了在HFOV组气漏更明显。使用HFOV对神经发育没有显著影响，但显示出早产儿视网膜病变发生率较低。总的来说，该研究表明，除了CLD的微小潜在减少外，HFOV相比CMV没有明显的益处。

最近的一项荟萃分析比较了10项随机对照试验，包括3229名接受HFOV或CMV治疗的婴儿。研究发现两种呼吸机模式在BPD、死亡率和神经损伤方面无差异。在随机分组早期使用HFOV的患者中观察到死亡率或BPD有显著统计学降低（定义为插管后1至4小时的随机化）。与CMV相比，使用HFOV与气漏增加、动脉导管未闭手术结扎减少和早产儿视网膜病变减少有关。在早产儿中，这项研究显示HFOV和CMV具有相同的疗效。

总的来说，新生儿数据表明，HFOV改善了短期氧合，并改善了长期预后，包括慢性氧疗的需求和降低早产儿视网膜病变的发生率。在患有肺透明膜病和重度ARDS的新生儿中使用HFOV的数据表明，在机械通气时间和住院时间方面有改善。鉴于新生儿独特的病理生理学特征，这些数据很难直接推断。但当我们将该技术应用于年龄较大的儿童和成人时，这些数据对于我们理解HFOV的机制非常重要。

临床结果-儿童

早期儿科研究表明HFOV的使用是有益的。Arnold等完成了一组弥漫性肺泡疾病和/或气漏综合征儿科患者的首批随机对照试验。研究表明，与旨在限制吸气峰压增加的CMV策略相比，HFOV可显著改善氧合。被随机分配到HFOV组的70例患者，OI随时间显著降低，并且在30天内对氧的需求减少，但是在机械通气持续时间或30天存活率方面组间无差异。

一项针对26名儿童接受HFOV治疗的单中心试验证明开始HFOV治疗时间的重要性，在急性缺氧性呼吸衰竭24小时内实施HFOV可显著提高生存率。

自20世纪90年代末以来，PICU使用HFOV仍是一种常见的治疗方法，同时HFOV也一直是观察性和小型随机调查研究的目标。Moniz等最近的一项研究表明，HFOV 开始后经皮氧饱和度（SPO2）与FiO2比值立即有明显增加，并持续24小时。该研究还表明，在HFOV开始后，FiO2需求减少，pH值提高，PCO2降低，并得出结论，HFOV对于ARDS患儿是安全的选择。

当HFOV作为CMV失败儿童的挽救性治疗时，其他研究也表明了气体交换和氧合的改善。一项针对20名急性呼吸衰竭儿童患者的研究显示，HFOV开始随之PCO2 显著降低，维持PCO2在其余治疗的目标范围内。该调查还表明，HFOV开始后持续长达12小时的OI显著降低，并且持续24小时FiO 2显著降低。同时没有明显的并发症与HFOV有关，75％的患者存活至出院，只有一名患者死于呼吸衰竭。一项针对25名缺氧性呼吸衰竭儿童患者的类似研究也发现，HFOV开始治疗降低了OI，并在最初的48小时内改善了氧合。在这项研究中，HFOV患者表现出稳定的动脉压、血管活性药物评分以及心率降低。

虽然早期研究中接受HFOV治疗的患者死亡率数据并不一致，但最近一项回顾调查分析了VPS系统注册的9177例患者，与匹配CMV患者相比，HFOV治疗的患者死亡率更高，通气时间和ICU住院时间更长。在这组患者中早期使用HFOV与CMV比较显示出相似的结果。在存活的患者中，插管后24小时内使用HFOV与晚期使用HFOV相比，具有更短的机械通气时间和ICU住院时间。从插管到HFOV开始的间隔时间与死亡率直接相关。虽然本研究中患者通过倾向评分进行匹配，但未收集到包括FiO2、PaO2、PCO2和局灶性与弥漫性肺病在内的多个变量，使得HFOV治疗组和CMV组间的肺损伤相似性受到了质疑。这些变量的添加可能已经证明更严重的患者进行HFOV治疗。倾向匹配也基于入院严重程度，而不是HFOV初始时的严重程度。本研究也缺乏机械通气参数数据，包括MAP、PEEP、平台压等，这些参数在肺保护性通气策略中都是至关重要的，对于了解CMV在本研究中如何应用于患者具有重要意义。在研究中没有更详细的肺损伤程度和具体管理策略，很难解释调查结果的意义。

虽然缺乏确切的数据，但与CMV相比，较早的儿童研究似乎证明HFOV早期启动有益。而最近的数据并未明确支持这一益处。最近，随着HFOV的实施，死亡率似乎有所增加，但这些结果可能反映了CMV治疗方法的持续改进以及HFOV主要作为补救技术应用在那些肺损伤最严重的患者中。虽然这些数据仍然是不一致且不确定的，但是在PICU的治疗中似乎应该存在HFOV的一席之地。

临床结果-成人

从历史上看，成人使用HFOV的频率低于新生儿和儿童患者，因此这一人群的文献总体较少。在21世纪初，一些病例系列研究了HFOV作为一种CMV失败患者挽救性治疗ARDS的方法，结果显示HFOV治疗后氧合改善。一些研究表明，在开始使用HFOV前使用呼吸机天数较少的患者死亡率较低，但随后的观察和随机调查显示结果不一致。这些研究证明了HFOV是安全的，并可能改善氧合。也表明HFOV有改善生存率的趋势。然而，许多研究是使用CMV对照组进行的，未使用目前被认为是CMV治疗标准的小潮气量通气策略。

一些研究已经提出了HFOV治疗患者预后的具体预测因素。许多研究表明，在HFOV开始前进行常规通气的持续时间是死亡率的独立预测因素。最近对两项RCT和七项观察性成人研究的系统回顾发现，在非幸存者中，HFOV开始之前的常规通气持续时间明显更长。该综述还指出OI与死亡率相关性独立于其他疾病标志物。61例患者的随机对照试验表明，与总体人群中的CMV相比，HFOV支持患者的死亡率没有显著增加。然而，在OI较高的患者中，与CMV相比，HFOV对治疗效果的影响显示死亡率较低，建议OI阈值为30进行HFOV通气，可达到疗效。一项对156名成人进行HFOV治疗的回顾性研究表明，HFOV治疗患者年龄、APACHE II评分和更长的CMV通气时间是死亡率的独立预测因素。研究还发现OI是HFOV治疗后最重要的死亡预测因素，24小时是OI值最重要的时间点。HFOV通气大于24h, OI <15或OI降低至少30%是与存活最密切相关的因素。同样，148例患者的随机对照试验也发现OI是HFOV治疗后最重要的死亡预测因素，HFOV通气16 h是最重要的时间点。

一些RCT也比较了在成人ARDS中HFOV和CMV的使用。一项早期RCT比较了13家ICU 75例HFOV患者和73例CMV患者，结果显示，与CMV组相比，HFOV组的PaO2 /FiO2早期有明显的改善，尽管这种差异不会持续超过24小时。HFOV组的30天死亡率趋向于获益(37 vs 52%，p = 0.102)，这使得作者得出结论，对于ARDS成人，HFOV是一种安全有效的通气方式。

最近，两个随机对照试验引起了关于成人ARDS中HFOV作用的大量讨论。OSCILLATE试验(2013)包括548名成年患者，结果显示，与小潮气量、高PEEP的CMV策略相比，早期应用HFOV治疗中度至重度ARDS患者死亡率增加。这项多中心试验在5个国家39个成人ICU中进行，用于低氧性呼吸衰竭的患者。研究表明，与CMV组相比，HFOV组院内死亡率增加(47 vs 35%，相对风险: 1.33, p = 0.005)，这些结果在ICU和28天死亡率中均得到了验证。CMV组显示出较低的死亡率，尽管难治性低氧血症的患者比例较高(14 vs 7%)。这项研究还表明，与CMV相比，在HFOV开始4小时内血管活性药物的使用增加(73 vs 62%， p = 0.01)，并且在通气开始后第二天对血管活性药物输注的需求增加更多(78 vs 58%，p < 0.001)。HFOV组镇静和神经肌肉阻滞剂使用也高于CMV组。这是迄今为止唯一一项使用HFOV治疗死亡率增加的研究。对这些结果存在几种可能的解释。HFOV组使用的MAP为31±2.6 cmH2O。根据研究方案，所有患者MAP从30cmH2O开始，并根据FiO2和PaO2(目标范围55 - 80mmHg)进行调整。这些较高的MAP可能导致血流动力学不稳定和心功能下降。在HFOV组中增加镇静剂的使用可能使血管舒张而加剧这种损害。对CMV组进行通气，平均PEEP为18±3.2cmH2O，平台压力为32±5.7 cmH2O，调整后潮气量维持在4 - 8ml/kg范围内。虽然潮气量符合公布的建议，但这些压力高于大多数已发表CMV的数据。CMV下升高的MAP可能与之前在其他人群中研究的HFOV的MAP具有类似的效果。本研究还允许两组患者根据氧合和通气需要进行交叉，对照组中10%的患者在治疗过程中某个时间点接受HFOV治疗。此外，两组患者均接受额外其他治疗，如吸入NO(19.4%)或俯卧位通气(6.3%)。在本研究中，专家们对缺乏HFOV经验的中心选择、高MAP使用、肺复张策略的使用，以及镇静和与镇静相关的液体需求等潜在的混淆因素提出来质疑。

最近另一项随机对照试验，被称为OSCAR试验(2013)，显示HFOV或CMV治疗ARDS的患者之间没有生存差异（41.7 vs 41.1％，p = 0.85）。多中心试验在29家医院795名患者进行，患者包括PO2/FiO2≤ 200，PEEP> 5 cmH2O，胸片示双侧浸润影，预期2天的机械通气。两组患者在无机械通气天数、死亡率、住院时间、需要正性肌力药物支持和ICU住院时间结果相似。作者没有报告使用HFOV有任何益处或伤害，但建议HFOV不用于常规治疗，尽管在研究中使用CMV的结果不明确。

考虑到随机对照试验和观察性研究结果的矛盾，最近有几项荟萃分析调查成人在HFOV方面完成的随机对照试验。Gu等人纳入了6项研究，均将HFOV作为ARDS的初始治疗而非挽救性治疗进行了研究。汇合结果表明，HFOV并没有降低ICU死亡率或成人ARDS 患者30或28天的死亡率。基于潮气量和平台压力对照组分层的亚组分析也表明HFOV没有降低死亡率。两组患者在氧合、通气效率或机械通气持续时间方面的改善也没有差异，两组之间存在相似的气压伤和低血压风险。

Maitra等人最近的另一项荟萃分析包括7个随机对照试验。该分析表明HFOV治疗患者医院或30天死亡率没有差异。分离肺保护策略（潮气量：6ml/kg或平台压：30-35 cmH2O）的亚组分析也未发现与HFOV有任何差异。研究表明ICU住院时间、机械通气时间、神经肌肉阻滞剂使用、气压伤或血管收缩药物使用没有差异。使用HFOV时难治性低氧血症的发生率明显降低。

Huang等的荟萃分析中纳入了5个试验。合并的数据显示，在HFOV治疗的第1天，氧合明显改善，且持续72小时。研究过早停止或采用肺保护通气策略显示，使用HFOV通气的患者死亡风险增加。安全性分析表明，HFOV与气压伤风险增加和不良血流动力学的趋势有关。

Cochrane对儿童和成人试验的回顾(2013)表明HFOV显著降低了医院或30天死亡率。然而，该分析并不包括最近发表的OSCAR和OSCILLATE试验。它还包括三项研究调查HFOV和其他干预措施的综合影响，包括俯卧位通气和气管内吹气（TGI）。两项关于HFOV与俯卧位联合的研究均显示俯卧位通气可改善氧合。与无肺复张策略的CMV患者相比，间断肺复张策略的HFOV和气管内吹气的CMV患者无机械通气天数较多。

成人ARDS中HFOV的累积数据包括多项观察研究和随机对照试验，结果是不一致的。虽然最近的一项随机对照试验显示死亡率增加并且受到了大量关注，但许多其他研究证明与HFOV相关的等效性甚至有益的效果。很明显，使用肺保护性通气来优化气体交换对于ARDS的治疗仍然是至关重要的，但HFOV未来发展的确定作用仍不清楚。

未

完

待

续

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